西安交通大学第一附属医院 王怀根 马爱群

 

 

心力衰竭患者往往同时应用多种药物，如肾素-血管紧张素-醛固酮系统抑制剂（renin-angiotensin-aldosterone system inhibitors，RAASi）、醛固酮受体拮抗剂（Aldosterone receptor antagonist，MRA）等，容易出现电解质紊乱，其中钾离子的代谢异常最为常见。高钾血症定义为血清钾离子浓度＞5.5 mmol/L，是心力衰竭患者常见的临床并发症^[1]。严重的高钾血症（＞6.5 mmol/L）易诱发恶性心律失常的发生，威胁患者生命。丹麦心力衰竭患者的真实世界研究^[2]发现，在平均2.2年的随访期间，高钾血症的发生率为19.7%，并且相较于未发生高钾血症的患者，发生过高钾血症的患者死亡风险增加3.39倍，再住院风险增加2.75倍。高钾血症也是导致心衰患者停药而无法维持最佳药物治疗的重要原因。

 

目前临床上对于高钾血症的治疗包括促进钾离子向细胞内转移、使用袢利尿剂、阳离子交换树脂以及钾离子结合剂促进钾的排泄以及血液净化治疗。Patiromer是新型的口服钾离子结合剂，是一种不可吸收的球状有机聚合物，内含的钙离子在结肠与钾离子交换，使钾离子吸收减少从而降低血钾浓度。FDA于 2015年批准了Patiromer用于治疗高钾血症。Matthew R. Weir等的研究显示，在使用RAASi的慢性肾脏病患者中，与安慰剂相比，Patiromer不仅可以降低患者的血钾水平，还能预防高钾血症的发生^[3]。

 

DIAMOND是一项随机、双盲、安慰剂对照、多中心的Ⅲb期临床研究。旨在评估Patiromer在使用RAASi治疗的患有高钾血症或有高钾血症风险的射血分数减低的心衰患者（HFrEF）中继续接受RAASi治疗的潜在作用。

 

01 研究设计

 

如图1所示，所有符合入组条件的患者首先会经过最多为期12周的导入期，在导入期对RASSi及MRA的使用进行优化以达到最佳药物剂量，并同时使用Patiromer进行治疗。随后达到最佳剂量的患者随机分为继续使用Patiromer组和安慰剂组。

 

该研究原本的主要终点是首次发生心血管死亡或心血管住院的时间。由于 COVID-19大流行对患者招募的影响，根据独立研究执行委员会的建议，主要终点更改为在研究结束时经校正的平均血清钾离子水平的变化。

 

次要研究终点包括：首次发生高钾血症的时间、MRA减量至目标剂量以下的时间、研究人员报告的高钾血症相关的不良事件、高钾血症相关结局（心血管死亡，心血管住院，血清钾>6.5mmol/L、6.0-6.5mmol/L、5.0-6.0mmol/）发生率和死亡率的Win-ratio、RAASi使用评分的Win-ratio^[4]。

 

图1. 研究设计

 

02 研究人群

 

该试验在21个国家的389个医疗中心初步筛选了1642名有高钾血症病史或目前有与RAASi使用相关的高钾血症的HFrEF患者，在研究的第一阶段，1195名符合纳入标准的患者进入导入期，有1038名患者完成导入期，有878名达到RAASi目标剂量治疗的患者被按照1:1的比例随机分配到继续服用Patiromer组或改用安慰剂组（Patiromer停药）（图2）。

 

图2. 研究人口流程图

 

03 研究结果

 

最终Patiromer组有360人、安慰剂组有367人完成了全部研究。中位随访时间为27周。

 

主要终点方面，与安慰剂相比，在研究结束时Patiromer组血钾下降更加显著[-0.10（-0.13，-0.07），P＜0.001]（图3）。

 

图3. 主要研究终点（血清钾离子浓度变化）

 

如图4所示，次要终点上，Patiromer组高钾血症（＞5.5mmol/L）[HR:0.63（95 CI%：0.45~0.87），P=0.006]、MRA低于靶剂量发生率[HR:0.62（95 CI%：0.45~0.87），P=0.006]、总的高钾血症事件[HR:0.66（95 CI%：0.53~0.81），P＜0.001]发生率均明显低于安慰剂组。高钾血症相关结局Win-ratio[HR:1.53（95 CI%：1.23~1.91）， P＜0.001]、RAASi使用评分Win-ratio[HR:1.25（95 CI%：1.003~1.564）， P＜0.048]Patiromer组均优于安慰剂组。在安全性终点上（包括低钾血症、低镁血症、腹泻、便秘、恶心）两组无显著统计学差异。

 

图4. 次要研究终点

 

总  结

 

1

 

HFrEF患者的离子管理在治疗过程中至关重要，不仅关系到药物的使用，并对患者的预后有着重要影响，既往的研究发现，心衰患者的理想血钾水平为4.0-5.0 mmol/L，血钾4.2 mmol/L时心衰患者的心律失常、死亡等心血管事件发生率最低。本研究显示，Patiromer作为一种新型的钾离子结合剂，不仅能够有效降低有高钾血症或高钾血症病史的HFrEF患者的血钾水平，减少高钾血症的发生率，减少MRA和RASSi的停药，还能降低高钾血症相关不良事件的发生率，显示出了在这类患者中良好的疗效和安全性，对于HFrEF患者的治疗有着重要意义。

 

2

 

另一种新型口服钾离子结合剂环硅酸锆钠（ZS-9）已于2019在中国获批上市，并且在HARMONIZE研究中显示了对于心衰患者良好的疗效和安全性^[5]，DIAMOND研究结果的出炉为HFrEF患者的血钾管理提供了新的药物。

 

3

 

该研究在分析次要终点时采用了“Win-ratio”法，相较于传统的生存分析，Win-ratio 法在分析多种结局的生存资料时，可考虑结局间的重要性，但该方法目前尚无公认有效的协变量控制方法，难以校正其他混杂因素对结局的影响^[6]，因此对于该研究中Patiromer对高钾血症的相关结局及RAASi使用评分的结果的解读需要谨慎。

 

4

 

本研究仅纳入了HFrEF患者，对于该药物在其他类型心衰患者中的作用仍然未知。此外，该研究的随访时间较短，且主要终点改为了血钾水平的变化，虽然在次要终点中对于心血管死亡及住院等终点进行了分析，但是Patiromer对于心衰患者预后的影响仍需要进一步研究。

 

参考文献：

 

[1] 中国医师协会心血管内科医师分会心力衰竭学组，中国心力衰竭患者高钾血症管理专家共识工作组. 中国心力衰竭患者高钾血症管理专家共识 [J]. 中华医学杂志， 2021， 101(42): 3451-8.

 

[2] THOMSEN R W， NICOLAISEN S K， HASVOLD P， et al. Elevated Potassium Levels in Patients With Congestive Heart Failure: Occurrence， Risk Factors， and Clinical Outcomes [J]. Journal of the American Heart Association， 2018， 7(11): e008912.

 

[3] WEIR M R， BAKRIS G L， BUSHINSKY D A， et al. Patiromer in Patients with Kidney Disease and Hyperkalemia Receiving RAAS Inhibitors [J]. New England Journal of Medicine， 2014， 372(3): 211-21.

 

[4] BUTLER J， ANKER S D， SIDDIQI T J， et al. Patiromer for the management of hyperkalaemia in patients receiving renin–angiotensin–aldosterone system inhibitors for heart failure: design and rationale of the DIAMOND trial [J]. European Journal of Heart Failure， 2022， 24(1): 230-8.

 

[5] ANKER S D， KOSIBOROD M， ZANNAD F， et al. Maintenance of serum potassium with sodium zirconium cyclosilicate (ZS-9) in heart failure patients: results from a phase 3 randomized， double-blind， placebo-controlled trial [J]. Eur J Heart Fail， 2015， 17(10): 1050-6.

 

[6] 李超， 梁煊怡， 康轶君， et al. Win Ratio法在比较两组生存资料复合终点数据中的应用 [J]. 中国卫生统计， 2019， 36(06): 955-8.

 

专家简介

 

 

马爱群，医学博士，博士生导师，二级教授/一级主任医师，教育部骨干教师，陕西省“35”人才，陕西省卫生厅“215”人才。

 

现任陕西省分子心脏病学重点实验室主任，陕西省心血管疾病质量控制中心主任，陕西省全科医学会主任委员，中华医学会全科医学分会常务委员，《中国分子心脏病学杂志》副主编，《中华心力衰竭和心肌病杂志》副总编辑。

 

主要研究方向为心力衰竭、心血管离子通道病及心血管疾病精准医学的应用研究。先后主持科技部科技惠民计划1项、科技部国际科技合作项目1项、国家自然科学基金4项（重点项目1项，面上项目3项）、卫生部科研基金4项、教育部项目3项及陕西省自然科学基金4项；共发表论文300余篇，其中SCI收录130多篇（H因子为24），主编专著9部，主编国家临床（助理）医师执业资格考试系列丛书6部，主译专著1部，参编专著5部；获得国家实用新型专利1项，软件著作权2项；先后获得陕西省科学技术奖一等奖2项、二等奖1项，中华医学科技奖三等奖1项及其他厅级科技成果奖4项。

 

 

王怀根 西安交通大学第一附属医院心内科 博士研究生，主要研究方向为心脏离子通道病的诊治及基础研究。