北京时间2021年8月27日下午16:30~17:15，欧洲心脏病学学会（ESC）大会上一项备受瞩目的大型临床研究——H-REPLACE研究（小剂量利伐沙班在ACS急性期应用）正式发布研究结果。该研究由中南大学湘雅二医院周胜华教授团队牵头，中南大学湘雅三医院、湖南省人民医院、湘乡市人民医院作为共同第一完成单位，联合国内共21家中心历时3年完成，此次受邀在最受关注的ACS专场作为Late breaking clinical trials进行口头主旨报告（图1），引发学术界的极大关注！

 

 

图1. 周胜华教授在ESC2021汇报H-REPLACE研究结果

 

 

    目前针对急性冠状动脉综合征（acute coronary syndromes，ACS）患者院内短期抗凝药（如利伐沙班）能否替代低分子肝素尚存在循证证据缺口。

 

    H-REPLACE研究是首个对比利伐沙班和依诺肝素在ACS患者院内短期抗凝治疗的安全性和有效性的前瞻性、多中心、随机、对照、开放标签临床研究。

 

    研究由中南大学湘雅二医院牵头，国内21家知名医院参与，于2018年1月启动，纳入2055例错过急诊PCI时间窗等待择期血运重建的ACS急性期患者，所有患者在双联抗血小板治疗（阿司匹林100 mg+氯吡格雷75 mg）基础上，根据抗凝方案随机分为依诺肝素（1 mg/kg Q12H）组、利伐沙班2.5 mg BID组及利伐沙班5 mg BID组，院内抗凝干预最长不超过8天。研究的主要安全性终点为ISTH定义的大出血事件、临床相关非大出血事件及小出血事件。主要疗效终点为随访6个月时由心源性死亡、心肌梗死（包括再梗）、卒中（缺血性、出血性及不明原因性）及需再次血运重建的严重缺血事件组成的复合终点。次要终点包括全因死亡、心源性住院等（图2）。

 

 

 

 

    1、主要安全性终点

 

    相比依诺肝素组，低剂量利伐沙班组（2.5 mg或5 mg）均达到了非劣效标准（2.5 mg组：HR 0.68，95%CI：0.43~1.07，P=0.008；5 mg组：HR 0.76，95%CI：0.49~1.18，P=0.024）（图3）。

 

 

图3. 主要安全性终点

 

    2、主要疗效终点

 

    随访6个月时，利伐沙班5 mg组相比依诺肝素组达到了非劣效性标准（2.04% vs. 3.37%，HR 0.60，95%CI：0.31~1.16，P=0.021)。利伐沙班2.5 mg组相比依诺肝素组事件率更低，但未达到非劣效标准（2.33% vs. 3.37%，HR 0.68，95%CI：0.36~1.29，P>0.025）（图4）。

 

 

图4. 主要疗效终点

 

    3、次要终点及亚组分析

 

    次要终点全因死亡及心源性住院等各组发生率相似，未达到统计学差异。此外，研究还进行了不同因素分层的亚组分析，如年龄、性别、体重、肾功能、吸烟、既往病史、血运重建等，均未发现特殊人群差异。

 

 

    H-REPLACE研究结果显示，针对ACS患者急性期院内短期抗凝，利伐沙班5 mg安全性及有效性不劣于依诺肝素。

 

 

    尽管近年来我国胸痛中心的快速建设及全国心血管疾病管理能力评估与提升工程（CDQI）的大力推广为大批ACS患者赢得了时间、改善了预后、挽救了生命，但由于医疗资源分布不平衡等问题，仍有不少患者错过急诊PCI窗口期。对于该类患者在急性期内等待择期PCI期间，抗血小板治疗联合抗凝是首选的抗栓策略，低分子肝素是最常用的抗凝方案。

 

    近年来，新型口服抗凝药（如口服Ⅹa因子抑制剂利伐沙班）的研发及临床研究不断取得突破。利伐沙班主要通过抑制凝血因子Ⅹa活性，进而减少凝血酶（凝血因子Ⅱa）生成发挥抗凝作用，不影响已生成的凝血酶活性；起效迅速，疗效可预测，且利伐沙班为口服药，不需皮下注射；剂量固定，不需依赖体重调整剂量，更能增加依从性。在肺栓塞/深静脉血栓、髋/膝关节置换术后患者抗凝相关的临床研究已证实，利伐沙班的安全性及有效性优于或不劣于依诺肝素。

 

    前期COMPASS研究奠定了利伐沙班在稳定型冠心病中的治疗地位，ATLAS ACS 2-TIMI 51研究、GEMINI-ACS-1研究等明确了阿司匹林或其他抗血小板药物联用小剂量利伐沙班在ACS急性期后长期应用可使患者获益。然而，针对ACS患者院内短期抗凝治疗时利伐沙班能否替代低分子肝素尚存在循证证据缺口。

 

    H-REPLACE研究是首个对比利伐沙班和依诺肝素在ACS患者院内短期抗凝治疗的安全性和有效性的前瞻性、多中心、随机、平行对照临床研究，其结果显示针对ACS患者急性期院内短期抗凝，利伐沙班5 mg安全性及有效性不劣于依诺肝素。H-REPLACE研究结果的揭晓为ACS患者急性期院内短期抗凝提供了新思路和新选择，有望指导临床实践，拓展新型口服抗凝药在ACS患者应用适应证，为新型口服抗凝药在ACS急性期应用提供循证依据。