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介入治疗后DAPT时长:循证丰富,仍无定论
Duration of DAPT Post Interventional Therapy: Abundant Evidence, Without Consistency
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 编辑:国际循环网 时间:2014/11/21 17:24:35 关键字:PCI  DAPT DES BMS 

经皮冠状动脉介入治疗(PCI)后的应用

  2014美国心脏协会(AHA)科学年会上,纽约西奈山医学院Roxana Mehran教授和贝斯以色列女执事医院Donald Cutlip教授对此引证论据,分别发表了自己的看法。

  应缩短DAPT时长

  药物洗脱支架(DES)时代DAPT最佳时长仍不清楚

  Mehran教授指出,裸金属支架(BMS)时代,2001年的CURE研究显示DAPT时长为术后1年,同年的AHA/美国心脏病学学会(ACC)指南推荐为PCI术后使用DAPT 9~12个月。DES时代,2003年Cypher支架进入市场;次年,TAXUS支架入市。2005年更新的AHA/ACC/心血管造影和介入学会(SCAI)指南中提及这两种支架,推荐置入Cypher支架和TAXUS支架后DAPT时长分别为6个月和3个月。2010年的欧洲心脏病学学会(ESC)指南推荐PCI后使用抗血小板治疗的时长为6~12个月,2011年美国食品药品监督管理局(FDA)、ACC/AHA/SCAI均推荐出血风险较低的患者PCI后DAPT 1年。2014年更新的ESC血运重建指南为DES后使用DAPT 6个月,出血高危患者为3个月。

  2011 ACC/AHA/SCAI PCI指南指出,对于因急性冠状动脉综合征(ACS)接受PCI置入支架(BMS或DES)的患者,至少应使用P2Y12抑制剂12个月(Ⅰ,B);若置入支架后使用P2Y12抑制剂治疗的出血所致死亡风险远大于预期获益,应中断应用(如<12个月)(Ⅱa,C)。2014 ESC血运重建指南指出,支架置入后的DAPT决策中,出血风险是重要的决定因素。对于稳定性冠心病患者,置入BMS后DAPT至少1个月(Ⅰ,A),DES后至少6个月(Ⅰ,B),出血高危者应考虑缩短DAPT时长(<6个月)(Ⅱb,A)。对于非ST段抬高ACS或ST段抬高心肌梗死患者,除非有重度出血风险,DAPT应为12个月(Ⅰ,A/B)。

  多项研究显示短期与长期DAPT无差异

  指南推荐的持续1年的DAPT是否过长是目前存在的争议。2014年AHA科学年会上发表了多项DES相关新研究。ISAR SAFE研究在4000例患者中比较DAPT 6个月和12个月,发现使用氯吡格雷治疗6个月的复合事件终点不劣于12个月,事件发生率均较低,在主要不良心脏事件(MACE)或出血方面无差异。ITALIC研究在1850例患者中比较DAPT治疗6个月和24个月的疗效,也未发现MACE的差异。DAPT研究纳入9961例患者,发现DAPT 30个月较12个月使支架内血栓形成发生率降低71%,且可进一步减少主要不良心脑血管事件达29%。

  使用新一代DES,是否应考虑缩短DAPT时长?既往有多项研究如ZEST-LATE/REAL-LATE、DES-LATE、EXCELLENT、PRODIGY、RESET、OPTIMIZE和SECURITY等均显示DES置入后缩短DAPT时长的可行性。Stefanini GG等对4项试验荟萃分析比较DES置入后短期DAPT比2011 ACC/AHA/SCAI指南推荐的标准DAPT(1年)的任意出血风险均降低(RR 0.64;95%CI:0.46~0.89)(图1)。

  新一代DES的支架内血栓发生率低

  Wenaweser P等对8146例接受雷帕霉素洗脱支架(SES,n=3823)或紫杉醇洗脱支架(PES,n=4323)PCI的患者随访4年,患者被处方DAPT 6~12个月。研究显示,明确的支架内血栓形成后患者的2年死亡率15.6%,且早期支架内血栓形成患者比晚期支架内血栓形成者的发生率更高(20.3% vs. 10.4%)。Stefanini GG等对4项研究的荟萃分析显示,与早代DES相比,新一代DES的晚期支架内血栓形成发生率显著降低(图2)。

  Palmerini T等对49项试验50 844例患者数据分析发现,钴铬合金依维莫司洗脱支架(CoCr-EES)的1年随访时的明确支架内血栓形成发生率显著低于BMS,这种差异早在置入后30天即出现(OR 0.21,95%CI:0.11~0.42),31天~1年时明显(OR 0.27,95%CI:0.08~0.74)。2年随访时,CoCr-EES的明确支架内血栓形成发生率仍显著低于BMS及PES。

  出血严重影响患者预后

  CHARISMA试验对15 603例有心血管疾病或多种危险因素的患者采用多变量Cox比例风险生存回归分析发现,中重度出血与全因死亡、心血管和癌症死亡显著增加有关。Mehran R等对REPLACE-2、ACUITY和HORIZONS-AMI研究中17 034例患者数据汇集分析观察PCI后出血对死亡率的影响,发现因任何指征接受PCI的患者,30天内非冠状动脉旁路移植术(CABG)相关出血与随后1年的死亡风险增加强烈相关(图3)。

  Bhatt等亚组分析显示,粥样硬化血栓形成风险较高患者(有心肌梗死病史、卒中或外周动脉疾病)可能能够从延长DAPT中获益,可降低心源性死亡、心肌梗死及卒中风险。但在其他人群中,多项研究显示短期DAPT疗效不劣于长期DAPT。因此,需缩短DES后DAPT时长。

延长DAPT时长更安全

  Cutlip教授则认为,合适患者中,支架内血栓形成发生很少。但考虑到人群风险,支架内血栓形成发生率十分显著。即使差异很小,支架内血栓形成一旦发生,预后也是灾难性的。为明确或排除临床有意义差异,研究中需纳入大量样本的高危患者。

  短期DAPT相关研究未显示明显优势

  EXCELLENT研究纳入1443例置入DES的患者,随机分至接受DAPT 6个月组或12个月组,主要终点是靶血管失败率(定义为12个月时心脏性死亡、心肌梗死或缺血驱动的靶血管血运重建的复合事件)。研究发现,DAPT 6个月和12个月的靶血管失败率分别为4.8%和4.3%(非劣效P=0.001),虽然6个月的支架内血栓形成发生率倾向于多于12个月(0.9% vs. 0.1%,P=0.10),但两组的死亡或心肌梗死风险无差异(2.4% vs. 1.9%,P=0.58)。在预设的糖尿病亚组分析中,6个月DAPT组的靶血管失败比12月DAPT发生更频繁(HR 3.16,95%CI:1.42~7.03;P=0.005)。

  RESET研究纳入2117例冠状动脉狭窄患者,根据DAPT时长和使用的支架类型将其分为两组:Endeavor佐他莫司洗脱支架后DAPT 3个月(E-ZES+3个月DAPT组,n=1059)和其他DES后12个月DAPT(标准治疗组,n=1058)。主要复合终点是1年时的心血管死亡、心肌梗死、支架内血栓形成、靶血管血运重建或出血的复合事件。E-ZES+3个月DAPT组和标准治疗组分别有40例(4.7%)和41例(4.7%)达主要终点(非劣效P<0.001),两组的任一死亡、心肌梗死或支架内血栓形成的复合发生率分别为0.8%和1.3%(P=0.48),支架内血栓形成发生率分别为0.2%和0.3%(P=0.65),靶血管血运重建率分别为3.9%和3.7%(P=0.70)。

  OPTIMIZE研究纳入3119例稳定性冠心病患者或有急性冠状动脉综合征(ACS)低危病史接受ZES的患者,于第1、3、6和12个月时随访。置入ZES后,将患者分至阿司匹林(100~200 mg/d)+氯吡格雷(75 mg/d)治疗3个月或12个月。主要终点是净不良临床和脑事件(NACCE,包括全因死亡、心肌梗死、卒中或大出血),次级终点是主要不良心脏事件(MACE,包括全因死亡、心肌梗死、急诊CABG或靶病变血运重建)和明确或可能的支架内血栓形成。短期和长期DAPT组分别有93例和90例发生NACCE(6.0% vs. 5.8%,非劣效P=0.002),Kaplan-Meier评估的1年时MACE发生率分别为8.3%和7.4%。90~360天时,两组的NACCE、MACE或支架内血栓形成无显著相关。

  小结

  Cutlip教授指出,一般来说,常规临床实践中长期DAPT与较低的MACE和支架内血栓形成有关,但总体上出血风险有所增加。考虑继续治疗的相对获益,临床医生可能对某些患者使用DAPT 3~6个月后中断治疗。对患者的支架内血栓形成和出血相对获益进行个体化权衡,可能有助于指导DAPT时长的决策。

置入支架患者是否需长期DAPT

  在波士顿召开的2014心血管健康代谢大会(CMHC)上,巴黎狄德罗大学教授和Bichat-Claude Bernard医院冠心病监护室主任Gabriel Steg和斯坦福大学医学部主席Robert A. Harrington教授虽然都承认尚无确切研究证据出现,但两位专家针对置入支架的患者是否需接受DAPT 1年以上进行了激烈辩论。

  血栓形成风险并未结束

  Steg教授指出,置入支架的患者支架内血栓形成年发生率0.4%~0.6%,且1年后风险并未减少。很多注册研究已显示“中断DAPT时,支架内血栓形成风险增加,尤其中断治疗并未在计划中时。中断治疗后前30天风险最高,尤其第1周内”。

  一项对置入DES患者中比较短期和长期DAPT临床试验的荟萃分析并未发现支架内血栓形成差异及长期DAPT患者出血风险增加。“那些研究规模均较小,且很多试验并非为观察这一差异而设计如果一项效力不足的研究显示无显著差异,与无差异完全不同。缺乏证据并不等同于没有证据”。另外,PCI后很多心血管事件与支架或罪犯病变无关,“延长DAPT可能可有效预防这些事件”。

  “我们的注册研究发现对合适患者,长期DAPT有降低死亡率、心肌梗死和卒中的获益”,Steg指出,“毫无疑问,继续DAPT会增加出血,但问题是,在其硬终点如支架内血栓形成、死亡、心肌梗死和卒中方面的获益是否能抵消这种风险?我相信答案是肯定的。”

短期DAPT可能足矣

  Harrington教授讲到,目前的指南推荐DAPT长达1年的原因是,置入支架患者接受DAPT的研究中随访多在1年内。对于置入BMS不伴ACS的患者,指南推荐DAPT长达1年,“但可能2周就已足够”。

  OPTIMIZE研究显示,置入ZES的患者接受3个月DAPT与12个月DAPT在主要复合终点(全因死亡、心肌梗死、卒中和大出血)方面无差异(HR=1.03;95%CI:0.77~1.36;P=0.002)。

将会出现更多数据

  两位专家都认为DAPT研究可能会为置入支架患者最佳DAPT时长提供确切答案。研究纳入20 000余例患者,置入支架后12个月时随机分组,分别接受DAPT或阿司匹林+安慰剂,继续随访18个月。DAPT研究已在2014 AHA科学年会上公布。

  DAPT研究:延长DAPT时长减少支架内血栓形成和主要不良心脑血管事件

  DAPT研究是在欧洲和北美11个国家452个中心开展的一项国际多中心、随机对照研究。所有患者均接受12个月DAPT后,随机分为阿司匹林+安慰剂组(安慰剂组)和阿司匹林+氯吡格雷/普拉格雷组(噻吩并吡啶组)。共9961例DES治疗患者(噻吩并吡啶组5020例,安慰剂组4941例)和1687例BMS治疗患者(噻吩并吡啶组842例,安慰剂组845例)。随访33个月。主要终点事件包括支架内血栓形成和主要不良心脑血管事件。安全性终点为中重度出血。研究发现,DAPT 30个月较12个月使支架内血栓形成发生率降低71%,且可进一步减少主要不良心脑血管事件29%。

  巴黎大学Gilles Montalescot认为,若正进行的心肌梗死研究确认反弹效应,更长时间DAPT可能必要,同时需个体化确定DAPT时长。主要研究者布莱根妇女医院Laura Mauri提示他们只研究了3年,延长DAPT的缺血获益是否继续及出血风险是否增加尚不确定。

  米兰圣拉斐尔科学研究所Antonio Colombo和Alaide Chieffo评论,该研究发现与目前介入领域DAPT时长缩短趋势相反。他们总结,DAPT最佳时长仍无定论,临床决策应个体化。Robert A. Harrington对此表示同意,认为应根据具体患者临床特点、缺血事件和出血事件风险及个人意愿作出决策。

  纽约西奈山医学院Valentin Fuster却不认为这项研究对临床帮助较大。DAPT试验更多回答的是病变血管梗死问题而非支架置入血管狭窄问题。前一个问题在CHARISMA研究中已得到回答;更大的问题是,如果在净临床获益分析中将出血包括在心脑血管结局中,试验结果会像很多小规模研究一样是中性的(净临床获益)。他认为该研究不会改变他的临床实践,若患者之前有缺血事件,会继续使用DAPT;若出血风险较高或有溃疡或肝病等易发生出血的疾病,会在6个月时停止DAPT。

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