编者按
COVID-19除了影响呼吸系统外，还对心血管系统有侵害作用，引起心肌损伤，预后较差。美国心脏协会科学年会（AHA 2022）公布了多项COVID-19相关研究，本刊特邀华中科技大学同济医学院附属同济医院汪道文教授解读，分享如下。
研究背景
急性心肌损伤定义为血清心肌肌钙蛋白升高，伴有或不伴有射血分数下降或心电图异常1。COVID-19患者中急性心肌损伤的发病率为10%~23%2，心肌肌钙蛋白的升高幅度越大，死亡率越高3。但是目前并不清楚为什么有的COVID-19患者存在心肌损伤4，而其他患者没有，也不清楚为什么COVID-19患者心肌损伤程度不尽相同。
研究方法
Matthew S. Delfiner 等人对从2020年3月13日至2020年7月26日，总计325名在天普大学医院治疗的COVID-19住院患者进行了回顾性研究。将cTnl>99%正常百分数界定为心脏损伤。利用全外显子测序，用WebGestalt识别基因本体，并基于ExAC数据库将次要等位基因频率< 0.001定义为基因变异。致病性或可能的致病性变体（P/LP）变异根据InterVar、ClinVar和Human Gene Mutation Datebase进行定义。对非洲血统和非非洲血统人群进行基因负担测试。当对人类基因组进行归一化时，基于基因的负荷测试的显著性定义为P<2.347*106。
研究结果
该研究纳入非洲血统（53%）和非非洲血统（47%）的患者，除了高血压的患病率有明显差异外，其他基线资料没有显著差别。结果显示，有心肌损伤的患者死亡率较无心肌损伤的患者明显增高（图1）。基于全外显子测序和数据库分析，本研究发现了46个心肌病基因中有51个P/LP变异，其中两个高负荷基因分别是MYPBC3和CDH23。
图1
研究评述
心肌损伤是COVID-19患者的常见并发症，肌钙蛋白升高是患者死亡的独立预测因子，对于COVID-19的风险分层具有临床指导意义5。COVID-19感染后心肌受损的机制目前尚不完全清楚，潜在的病理生理学机制可能涉及心脏的炎症反应，因为多数伴发心肌受损的COVID-19患者存在CRP等急性期炎症标志物的升高6。此外，促血栓形成和促凝血反应可能也参与了急性心肌损伤的形成过程1。然而不论是炎症还是血栓形成，均为临床伴发表现，并不能从根本上解释为什么部分COVID-19患者心肌受损。Matthew S. Delfiner 等开展的COVID-CARDOGEN研究对COVID-19患者进行全外显子测序，识别可能的致病性变异，从基因层面解释了COVID-19患者心肌受损的异质性。
MYBPC3编码粗肌丝相关蛋白心肌肌球蛋白结合蛋白C，这是心肌细胞中的一个信号节点，有助于维持肌节的结构，调节心肌的收缩和舒张7。因此MYBPC3基因突变对于遗传性结构性心肌病至关重要。据统计，该基因的突变占所有遗传性肥厚性心肌病突变的40-50%，此外也有研究表明该基因和扩张性心肌病有关8。在本研究中，MYPBC3被证明是COVID-19患者的高负荷基因，和心肌受损密切相关，推测MYBPC3突变可能影响了心肌结构，从而导致患者更容易受到感染因素的影响。
CDH23基因编码具有多个钙粘蛋白样结构域的粘附蛋白，CDH23基因突变是Usher综合症以及非综合症性耳聋的原因9。最近的研究还表明CDH23和精神分裂症10以及垂体腺瘤11有关。但是目前尚无CDH23在心血管疾病中的报道。本研究通过全外显子测序和相关数据库的分析，确定CDH23和COVID-19心肌受损相关，后续还需通过更多的研究进行佐证。
总体来说，该研究是新冠肺炎相关心脏损伤的首次基因组学研究，阐明了基因变异在心脏损伤易感性中的重要作用，有利于对COVID-19患者进行风险分层。
参考文献：
1. Dou Q， Wei X， Zhou K， Yang S， Jia P. Cardiovascular Manifestations and Mechanisms in Patients with COVID-19. Trends Endocrinol Metab. 2020;31(12):893-904. doi:10.1016/j.tem.2020.10.001
2. Tajbakhsh A， Gheibi Hayat SM， Taghizadeh H， et al. COVID-19 and cardiac injury: clinical manifestations， biomarkers， mechanisms， diagnosis， treatment， and follow up. Expert Rev Anti Infect Ther. 2021;19(3):345-357. doi:10.1080/14787210.2020.1822737
3. Kavsak PA， Hammarsten O， Worster A， Smith SW， Apple FS. Cardiac Troponin Testing in Patients with COVID-19: A Strategy for Testing and Reporting Results. Clin Chem. 2021;67(1):107-113. doi:10.1093/clinchem/hvaa225
4. Gaze DC. Clinical utility of cardiac troponin measurement in COVID-19 infection. Ann Clin Biochem. 2020;57(3):202-205. doi:10.1177/0004563220921888
5. Tanbo?a IH， Canpolat U， ?zcan ?etin EH， et al. The prognostic role of cardiac troponin in hospitalized COVID-19 patients. Atherosclerosis. 2021;325:83-88. doi:10.1016/j.atherosclerosis.2021.04.006
6. Basso C， Leone O， Rizzo S， et al. Pathological features of COVID-19-associated myocardial injury: a multicentre cardiovascular pathology study. Eur Heart J. 2020;41(39):3827-3835. doi:10.1093/eurheartj/ehaa664
7. Carrier L， Mearini G， Stathopoulou K， Cuello F. Cardiac myosin-binding protein C (MYBPC3) in cardiac pathophysiology. Gene. 2015;573(2):188-197. doi:10.1016/j.gene.2015.09.008
8. Lynch TL 4th， Sivaguru M， Velayutham M， et al. Oxidative Stress in Dilated Cardiomyopathy Caused by MYBPC3 Mutation. Oxid Med Cell Longev. 2015;2015:424751. doi:10.1155/2015/424751
9. Astuto LM， Bork JM， Weston MD， et al. CDH23 mutation and phenotype heterogeneity: a profile of 107 diverse families with Usher syndrome and nonsyndromic deafness. Am J Hum Genet. 2002;71(2):262-275. doi:10.1086/341558
10. Balan S， Ohnishi T， Watanabe A， et al. Role of an Atypical Cadherin Gene， Cdh23 in Prepulse Inhibition， and Implication of CDH23 in Schizophrenia. Schizophr Bull. 2021;47(4):1190-1200. doi:10.1093/schbul/sbab007
11. Zhang Q， Peng C， Song J， et al. Germline Mutations in CDH23， Encoding Cadherin-Related 23， Are Associated with Both Familial and Sporadic Pituitary Adenomas. Am J Hum Genet. 2017;100(5):817-823. doi:10.1016/j.ajhg.2017.03.011
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