编者按：经肾动脉去肾交感神经术（RDN）是高血压治疗领域近年来的热点话题，是非药物治疗顽固性高血压的新技术。虽然RDN已经开始逐步应用于临床，但关于RDN的安全性和长期有效性仍存在争议。在2023年欧洲介入心脏病学大会（EuroPCR 2023）“Late-Breaking clinical data: TAVI，hypertension， stroke prevention”专场，江苏省人民医院王捷教授作为研究发起者，发布了我国RDN领域原创研究——SMART研究的主要成果。《国际循环》现场对王捷教授进行深入专访。
SMART研究设计与主要结果
SMART研究是我国第一个前瞻性、多中心、随机、单盲、假手术对照的RDN研究，也是世界上首个在RDN治疗高血压领域中将肾神经标测与选择性靶向消融肾交感神经相结合的研究，采用肾神经标测/选择性消融系统SyMapCath®/SymPioneer®（图1、图2）治疗高血压。
图1. 射频消融仪
图2. 一次性肾动脉射频消融导管
在2016年11月至2022年2月期间纳入220例顽固性高血压患者（在经过至少28天的标准抗高血压药物治疗后，150 mmHg≤收缩压≤180 mmHg），以1:1分别接受RDN和假手术治疗。肾神经标测/选择性消融手术从肾动脉远端开始，逐点实施电刺激/标测-消融-再刺激/确认的手术步骤，在肾动脉内予以电刺激时监测血压的变化，标测肾神经，以确定需要消融的位点，如血压上升，则被视为热点代表交感神经点应当进行消融，否则就转移到下一个位点重复/标测-消融-确认的手术步骤。每次消融完成后，均进行后刺激确认是否仍有血压的上升，以证实消融是否完全；联合主要疗效终点为治疗6个月后诊室收缩压<140 mmHg患者的控制率（非劣效结果），治疗组和假手术组之间抗高血压治疗的药物指数变化情况（优效性结果）。研究流程图见图3。
图3. 流程图
主要终点方面，6个月时RDN组和假手术组诊室收缩压<140 mmHg患者的控制率相当（95.4% vs. 92.8%，P=0.429），达到非劣效性标准；药物指数方面，RDN组药物指数的变化值显著低于假手术组（4.37 vs 7.61，P＜0.01），表明RDN组患者控制诊室收缩压<140 mmHg所需要的药物显著减少。
RDN组和假手术组诊室收缩压分别降低25.2和27.3 mmHg （P=0.074），前者24小时动态收缩压从146.8 mmHg下降了10.8±14.1 mmHg，假手术组从149.8 mmHg下降了10.0 mmHg（P<0.001；组间P>0.05）（图4）。
图4.诊室收缩压降低情况
此外，研究也达到了主要安全性终点。RDN组临床治疗成功率100%，无死亡、重度肾功能障碍发生，在肾动脉狭窄、不良事件率、严重不良事件率、严重心脑血管事件率方面两组无明显差异（表1）。
表1. 安全性终点
王捷教授访谈
1、SMART研究在方案设计、执行等方面有哪些独到的设计和考量？
王捷教授：与既往RDN RCT研究截然不同，SMART研究在设计、执行和结果方面至少具有以下5个显著特征。
首先，SMART研究通过一项RCT研究来回答2个问题。既往研究以血压作为疗效终点。然而，器械治疗高血压，包括RDN，必须回答2个非常关键的临床问题：术后血压的变化和药物负荷的变化。把问题再具体细分可以归纳为：血压降低了多少？患者血压控制率是多少？能把血压控制在140 mmHg以下吗？就患者所服抗高血压药物而言，药物负荷是否减轻以致停用？因此，我们设计了一个药物指数来对药物负荷结合血压指标进行定量分析。药物指数的构成计算包括抗高血压药物种类、每类药物的剂量，即药物指数=种类x（剂量），标准剂量=1。SMART试验是到目前为止，在RDN领域中唯一能够回答以下2个问题的RCT研究：第一，在施行这一手术后，患者是否有抗高血压药物负荷减少的获益；第二，在药物负荷减少的情况下，患者是否有血压降低的获益。
SMART研究是全球首个使用肾神经标测和选择性RDN（简称msRDN）治疗未控制的高血压患者的RCT研究，而既往研究均使用未标测RDN去除肾神经，不区分肾交感神经、副交感神经和感觉神经。
第三，整个研究过程中有着非常严格的药物调整方案，以将血压控制在140mmHg以下为目标，允许假手术组的患者增加药物剂量，也允许RDN组的患者减少药物用量。我们相信，这是一个既回答了RDN治疗高血压重大临床问题并论证其有效性，又符合临床真实世界情况而具有可操作性，并保障了受试患者权益、符合伦理的解决方案。否则，在试验过程中几乎无法强行控制患者的药物使用。例如，在假手术组中，当患者血压处于150-180 mmHg之间时，在临床实践中，研究者很难说服患者在6个月的研究期内不调整药物以控制他们的血压；研究者也会担心患者的血压在150 mmHg以上所导致的风险，而放任这一状况在6个月中持续存在。在SMART试验中，药物使用情况见表2。可见在基线时两组间的用药非常相似；但6个月时，与msRDN组相比较，更多假手术对照组的患者用了4个（包括4个，22.2% vs 31.5%， P<0.01）以上的药物来控制其血压， 因此是对假手术对照组的患者进行了强化药物治疗；在这一情况下，msRDN组患者的血压降低值与假手术组经强化药物治疗的患者相似（25.2 mmHg vs 27.3 mmHg， 见图4）。这正说明ms RDN手术强大的降压作用，这是SMART试验结果的关键点之一。这一结果也证明，SMART试验入选的不是药物难治性高血压患者。
表2. 研究期间降压药使用情况
第四，在试验过程中，统一提供和配送所有患者的抗高血压药物，规定了药物的种类、剂量、生产厂家和加减药物的顺序。
第五，运用客观实验室方法，严格监测和管控患者的抗高血压药物依从性。在适当的随访点收集患者尿液样本，通过液相质谱/质谱（HPLC-MS/MS）监测患者是否按照试验方案服用降压药物（图5），以确保患者的药物依从性始终处于90%左右的高位，如smRDN和假手术对照组在6个月时的服用依从性分别是89.9%和90.9%。这一优良的服药依从性确保了药物指数的客观性和可靠性。基于同行评议的已发表论文（例如，使用LC-MS-MS监测药物依从性的方法以及本研究方案均已发布），我们建立了强有力的证据链。SMART试验结果表明，肾神经标测和选择性RDN组患者与假手术强化药物治疗对照组患者相比较，在药物负荷显著减低的情况下，仍可将诊室收缩压控制达标，即< 140 mmHg。
图5. HPLC-MS/MS）监测降压药依从性
2、中国高血压领域有哪些未满足的临床需求？肾神经标测/选择性消融系统对于这部分人群将发挥怎样的作用、带来哪些获益？
王捷教授：RDN技术应用于患者，取决于监管机构（如NMPA、FDA）对其在临床应用中的界定。然而，从临床实践和需求出发，我们认为大量患者将从这一疗法中受益。在中国，有近3亿高血压患者，知晓率、治疗率和控制率很低。控制率较低的原因之一是患者的服药依从性不佳。基于器械治疗高血压可能是一种选择，因为RDN治疗高血压有一次治疗、长期获益、血压波动不明显等药物治疗没有的特征。所以RDN会使不耐受抗高血压药物、药物难治性高血压、药物依从性差、高血压合并其他疾病（如冠心病、房颤、糖尿病等）等高危患者，以及部分不愿意服药的患者获益。
3、目前在全球范围内，RDN治疗高血压领域的科研取得哪些进展？未来方向是什么？
王捷教授：在评价和确认RDN治疗高血压RCT试验结果时，必须是可靠、可溯源的数据。这样的数据常常是来自于知名期刊发表的、经过同行评审的文献。基于用药的患者（On-Med）、非用物的患者（Off-Med）以及在真实世界中随访数千患者，和采用不同消融策略（肾动脉主干消融、肾动脉主干加分支消融、分支消融等）的患者，SPYRAL HTN Global Program 建立了非常可靠的证据链。ReCor Paradise uRDN系列研究也建立了很好的证据链。我们刚刚在EuroPCR 2023大会上报告的SMART试验（On-Med）结果，为RDN治疗高血压增添了新的坚实证据。正在进行的还有SMART-HD（Renal Dialysis）试验和正在启动的一系列SMART子研究。随着循证医学证据的不断累积，可望这项技术将在不久的将来应用于临床实践中，使患者获益。但我想强调的是，尽管已经取得了长足的进步，但RDN技术还处于其早期阶段，如同冠脉支架的裸支架阶段，有许多问题函待解决。我们期待会有更多的数据，更好的器械问世，在法规部门的监管下，科学、谨慎、有序地开展RDN的临床应用。