2023年11月11日美国心脏病大会(AHA)首日的Late Breaking Science中正式公布了SELECT研究——Semaglutide and cardiovascular outcomes in obesity without diabetes临床研究的重要结果。完整的试验结果同步发表于NEW ENGLAND JOURNAL of MEDICINE[1]。
SELECT研究证实司美格鲁肽2.4mg*有效进行长期体重管理的同时可以显著降低肥胖合并CVD但不合并T2DM患者的主要不良心血管事件风险（MACE）20%；
SELECT研究是全球首个证实以药物进行体重管理的同时可以降低心血管事件风险的里程碑式临床研究，是肥胖合并心血管疾病治疗领域的突破性进展；
在SELECT研究数据显示，司美格鲁肽2.4mg与安慰剂对照组的心血管事件风险在早期即出现差异，提示司美格鲁肽2.4mg心血管获益不仅仅来自于体重降低，也来自于其对多种心血管代谢危险因素的改善。
*需要注意：司美格鲁肽2.4mg尚未在我国获批任何适应症。
我国心血管疾病和肥胖疾病负担严重，尚无有效进行体重管理同时降低心血管事件风险的药物
根据《中国心血管健康与疾病报告2022》[2]数据显示：推断我国目前心血管疾病（CVD）现患人数3.3亿，其中冠心病1139万，脑卒中1300万，心力衰竭890万，外周动脉疾病4530万；心血管死亡是我国居民第一大死亡原因，每5例死亡患者中就有2例死于CVD，并且中国CVD流行的一个重要特征是ASCVD的快速增长。数据显示我国成人超重/肥胖的比例约为50%[3]，我国直接因超重/肥胖的造成的医疗费用高达84-239亿美元。超重/肥胖增加多种CVD的疾病风险，全球疾病负担（GBD）数据估算，2019年中国 11.8%的CVD死亡原因归因于高体质指数（BMI）[4]。因而同时进行有效的体重管理和改善心血管结局对于减轻疾病负担十分必要，但是目前国内外获批的减重药物中，尚无任何药物被证实在减轻体重的同时可以改善超重/肥胖患者的心血管结局。
司美格鲁肽——胰高糖素样肽-1受体激动剂（GLP-1RA）作为新型的心血管代谢药物，在既往的CVOT研究SUSTAIN6显示：司美格鲁肽0.5mg/1.0mg可显著改善合并2型糖尿病（T2DM）的心血管疾病高风险/确诊心血管疾病患者的主要心血管不良事件风险，且作用独立于降糖[5]。在2021年被NMPA获批用于成人2型糖尿病的血糖管理以及降低伴有心血管疾病的2型糖尿病成人患者的主要心血管不良事件(心血管死亡、非致死性心肌梗死或非致死性卒中)风险。随后，STEP系列研究证实司美格鲁肽2.4mg可以显著达到临床心血管获益的体重降低（体重较基线下降≥10%），还可以改善多种心血管代谢风险因素：降低血压、降低血糖、及改善炎症状态等[6-8] 。基于目前尚无药物可进行有效体重管理同时改善心血管结局的现状，SELCET研究应运而生。
此次邀请到阜外医院吴永健教授从研究设计、临床结果以及临床意义等方面对SELECT研究进行解读。
SELECT研究设计
SELECT研究是一项国际多中心（41个国家和地区，＞800个入选单位，17604例受试者）、随机、双盲、平行、安慰剂对照、Ⅲ期临床试验。SELECT研究旨在标准治疗的基础上，探索司美格鲁肽2.4mg周制剂和安慰剂相比，对确诊CVD合并超重/肥胖不伴有T2DM患者MACE风险降低的影响。
主要纳入标准：年龄≥45岁；体质指数（BMI）≥27kg/m2；确诊心血管疾病：（1）心肌梗死（2）卒中（3）症状性外周动脉疾病。
主要排除标准：HbA1c≥6.5%及自报筛查90天内体重下降＞5kg。
SELECT研究设计
主要终点：从基线到52周主要MACE（心血管死亡、非致死性心肌梗死和非致死性卒中）。
确证性次要终点：从基线到52周心血管死亡、心衰复合终点（心衰住院、急性心衰发作就诊以及心血管死亡）、全因死亡。
支持性次要终点：
心血管终点（扩展的心血管终点、非致死性卒中、非致死性心肌梗死、冠脉血运重建等）；
自随机到随访2年的代谢指标终点（收缩压、脉率、高敏C反应蛋白、血脂谱、体重和腰围、糖化血红蛋白以及EQ-5D-5L、VAS等患者自报结局）；
血糖控制：HbA1c平均变化值，基线HbA1c≥5.7%患者/随访 HbA1c＜5.7%患者的比例；
新发/恶化的肾病：复合肾脏终点（新发持续大量蛋白尿、和基线相比eGFR持续降低50%、新发持续eGFR <15 mL/min/1.73 m2 、起始慢性肾脏替代治疗、肾性死亡）；
探索性终点和其他评估点：住院频率和天数、2年吸烟状态等；脂肪肝指数、生物库基因、循环生物标记物等。
SELECT研究结果
基线特征
研究共纳入17，604名患者，自不同种族人群，平均年龄61.6±8.9岁，12，732名（72.3%）为男性。平均BMI 33.3±5.0kg/m2，肥胖（BMI＞kg/m2）的比例为71.5%，超过2/3患者合并确诊的心肌梗死，1/3患者合并慢性心力衰竭。大部分患者都接受了指南推荐的心血管疾病标准治疗方案：降脂治疗（90.1%），抗血小板治疗（86.2%），β受体阻滞剂(70.2%)、ACEi（45%）以及ARB（29.5%）等。
主要终点和确证性次要终点：
平均随访39.8个月，司美格鲁肽2.4mg较安慰剂显著降低了肥胖/超重合并CVD患者MACE（心血管死亡、非致死性心肌梗死和非致死性卒中）风险20%（Hazard ratio， 0.80; 95% confidence interval [CI]， 0.72 to 0.90; P<0.001）（A）。
司美格鲁肽2.4mg较安慰剂降低心血管死亡风险15% (hazard ratio， 0.85; 95% CI， 0.71 to 1.01;P = 0.07) （B）；司美格鲁肽2.4mg较安慰剂降低心衰复合终点18% (hazard ratio， 0.82; 95% CI， 0.71 to 0.96) （C）;司美格鲁肽2.4mg较安慰剂降低全因死亡风险19% (hazard ratio， 0.81; 95% CI， 0.71 to 0.93) （D）。
司美格鲁肽2.4 mg在监测的多个心血管终点均表现出一致的治疗获益。
支持性次要终点：
随访至104周，和安慰剂组相比，司美格鲁肽2.4mg组HbA1c＜5.7%/基线HbA1c≥5.7%比例[（65.7%vs.21.4%， 估计治疗差异(ETD)(95%CI) 8.74%(7.91%-9.65%)]；平均体重变化（%）[–9.39±0.09 vs.–0.88±0.08; ETD (95%CI) –8.51 (–8.75 to –8.27) ]；平均收缩压变化（mmHg）[–3.82±0.16 vs. -0.51±0.16; ETD (95%CI) –3.31 (–3.75 to –2.88)]；LDL-C水平变化（%）[-5.25 vs.–3.14; ETD (95%CI) –2.18 (–3.22 to –1.12)]；hs-CRP水平变化（%）[–39.12 vs.–2.08; ETD (95%CI) –37.82 (–39.70 to –35.90)]。
安全性终点：
司美格鲁肽组和安慰剂组出现严重不良事件的比例分别为33.4%和36.4%（P＜0.001）。整个研究随访过程中，司美格鲁肽组的主要不良事件（AE）为消化道不良事件。司美格鲁肽总体安全性良好。
专家解读
新突破，里程碑
全球首个证实体重管理药物具有心血管获益的CVOT
目前来看，司美格鲁肽2.4mg是全球首个经严格RCT证实可降低心血管事件风险的体重管理药物。其实，超重/肥胖一直以来都是心血管疾病的重要风险因素，但药物减重的同时能否带来心血管获益也一直是临床关心的问题。为了打破此困境，近十几年来，体重管理领域有多项减重药物进行了CVOT研究：西布曲明*（SCOUT研究）、利莫那班*（CRESCENDO研究[9]）、盐酸纳曲酮/盐酸安非他酮[10] （LIGHT、COVENE研究）以及盐酸氯卡色林*（CAMELLIA-TIMI研究[11]）均未被证实存在心血管获益（*已经被FDA要求撤市）。在LOOK AHEAD研究[12]纳入超重/肥胖的成人2型糖尿病患者，研究结果也证实以减轻体重为目的的强化生活方式干预并不能降低心血管事件发生风险；SOS研究[13]比较了常规治疗和减重手术对两组肥胖患者疗效差异，结果显示与未接受手术组相比，减重手术显著降低心血管死亡风险。因而，SELECT研究结果的里程碑意义在于首次证实了通过药物（司美格鲁肽2.4mg）进行体重管理，可以降低超重/肥胖不合并糖尿病患者的心血管事件（心血管死亡、非致死性心肌梗死及非致死性卒中）风险，这也打破了肥胖合并心血管疾病共管的临床困境，为临床医师及患者提供了一个全新的有效的选择！
此外，既往司美格鲁肽的CVOT——SUSTAIN6研究证实司美格鲁肽0.5mg/1.0mg可以显著降低2型糖尿病合并心血管高风险患者主要不良心血管事件风险26%。司美格鲁肽也被国内外指南一致推荐用于合并心血管疾病的2型糖尿病患者以降低心血管事件风险。而目前，除了糖尿病患者，超重/肥胖和动脉粥样硬化性心血管疾病患者比例不断上升，SELECT研究为司美格鲁肽广泛应用于日益扩大的超重/肥胖合并动脉粥样硬化性血管疾病患者群体提供了坚实的循证证据。
多维度，心获益
心血管代谢风险因素的改善和系统性炎症风险的降低
我们知道之前的研究得出结论是对于超重/肥胖患者，体重显著降低≥10%[14]才会获得心血管获益，在本研究中和基线数据相比，司美格鲁肽2.4mg组患者体重平均降低9.4%，但仍然得到显著的心血管获益结局。原因值得我们思考，我们发现在SELECT研究早期，与对照组相比，司美格鲁肽2.4mg组已经显示出心血管获益趋势，这也就表明司美格鲁肽2.4mg的心血管获益可能来自于其他和心血管结局相关的因素的快速改善，而非单纯的体重降低。其实，在继往的多项基础研究中，GLP-1RA类药物司美格鲁肽已被证明可在有或无糖尿病的动物中作用于动脉粥样硬化发生发展的全程：改善内皮功能、抑制和炎症因子的释放、减少血管平滑肌细胞的迁移和形变、促进斑块稳定和降低血小板聚集[15]。司美格鲁肽的其他III期临床研究（SUSTAIN系列研究[16-19]，STEP 系列研究[6， 7， 20]）中证实司美格鲁肽可改善糖尿病或者肥胖患者的多重心血管代谢风险因素；同样，在SELECT研究中，司美格鲁肽2.4mg同样改善超重/肥胖合并心血管疾病的非糖尿病患者的多种心血管代谢风险因素：包括血压、体重/腰围、血糖、血脂谱和hs-CRP。自随机随访104周，和基线相比，司美格鲁肽2.4mg组平均降低收缩压3.82mmHg、腰围减少7.56cm、LDL-C降低5.25%，hs-CRP水平更是降低39.1%。需要注意的是这些获益均是在标准的抗动脉粥样硬化循证治疗的基础上获得的，在SELECT研究中，基线降脂药物使用比例达90.1%，抗血小板药物使用比例86.5%，β受体阻滞剂的使用比例70.2%等。因此，我们可以推断司美格鲁肽2.4mg的心血管获益一部分应该来自多种内在相互联系的心血管代谢风险因素的改善获得的，当然我们也更期待未来更多研究以进一步探索其改善动脉粥样硬化的机制。
近几年，随着CANTOS研究[21]结果的发表和低剂量秋水仙碱被FDA[22]获批用于成人ASCVD或具有心血管疾病多种危险因素的成年患者发生心肌梗死、中风、冠状动脉血运重建和心血管死亡的风险，慢性系统性炎症作为ASCVD发生发展的重要驱动因素再次引起了学界及临床医生的关注。对于肥胖患者而言，内脏脂肪堆积促进系统性炎症的产生，推动心血管疾病发生发展。在肥胖状态下，内脏脂肪组织增加引起机体脂联素水平下降、血浆游离脂肪酸水平增高，产生大量的炎性细胞因子，慢性炎症状态会导致血管内皮损伤、血流动力学变化和心肌重塑等，进而引发动脉粥样硬化的发生发展，影响心脏的结构和功能[23]。值得注意的点是SELECT研究数据显示司美格鲁肽2.4mg降低hsCRP水平39.1%。在之前的STEP-HFpEF研究[24]也证实，司美格鲁肽2.4mg治疗52周，hsCRP水平可下降至56%；司美格鲁肽2.4mg的STEP系列研究中，中位随访68周，hsCRP水平较基线下降最高可达59.6%[8， 25]；因此我们可以推断，司美格鲁肽2.4mg的心血管获益可能一部分也来自于其对肥胖合并心血管疾病患者的慢性炎症状态的改善。
思考和展望
肥胖已然成为全球性的重大公共卫生问题，心血管疾病是全球的首要死因。因此对于肥胖合并心血管疾病的防治已然成为慢病治疗的重中之重。在肥胖的管理中，诚然强化生活方式干预仍然是有效但未充分利用的选择，而SELECT研究结果为肥胖合并心血管疾病的管理提供了全新的思路，我们也期待GLP-1RA在心血管代谢领域开展更多的基础和临床研究，为我们心内科临床实践带来新的选择和思考。
专家简介
吴永健 教授
北京协和医学院长聘教授、博士研究生导师。
中国致公党中央委员。中国医学科学院阜外医院心血管内科主任医师，冠心病中心主任、结构性心脏病中心副主任、冠心病二病区病区主任。阜外医院学术委员会委员。兼任厦门市中医院心内科主任、北京第一康复医院心肺康复中心主任、山东省临沂市人民医院心脏血管医学中心主任。
主要从事冠心病和老年瓣膜性心脏病介入治疗及其相关研究。国家卫生健康委冠心病介入培训基地主要负责人。中国第一代TAVR人工介入心脏瓣膜VENUS-A主要临床研究者之一。中国老年瓣膜性心脏病研究（CHINA-DVD）牵头人。中国医学科学院经导管瓣膜性心脏病创新治疗技术项目的首席专家。先后承担国家自然科学基金课题4项，北京市重点课题2项、首都发展基金重点项目1项，面上项目2项，中国医学科学院医学与健康科技创新工程项目1项，科技部重点攻关项目1项、参与2项。在国际著名学术期刊JACC、Circulation Research等发表100余篇论文。教育部科学技术进步奖一等奖第一完成人。中华医学奖二等奖第一完成人。北京市科技进步奖一等奖第一完成人。曾任中华医学会心血管病分会青年委员会副主任委员，现任中华医学会心血管病分会委员、动脉粥样硬化及冠心病学组副组长，中国医师协会心血管病分会常委、结构性心脏病学组组长。北京医学会心血管病分会副主任委员。中国康复学会心脏介入与康复分会主委、世界中医药协会联合会心脏康复分会主委。欧洲心脏病学会委员（FESC）、美国血管造影与介入学会委员（FSCAI）、美国心脏病学院委员（FACC）。《中华心血管病杂志》、《中国循环杂志》、《中国介入心脏病杂志》编委。
首届首都金牌好医生、第二届国家名医和第三届白求恩提名奖获得者。西城百名英才，北京市第十四批突出贡献的科技和管理人才。
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