现状：标准治疗下HF患者死亡率仍高
    作为HF标准治疗的ACEI，已经积累了大量的临床研究证据，显示其能够显著改善HF患者的预后。但ACEI治疗下，HF患者的死亡率仍居高不下。如SOLVD试验中，依那普利组与安慰剂组相比，使NYHA II~III级CHF患者死亡率降低16%、死亡及住院复合终点发生率降低26%；然而，第一年中依那普利组患者死亡率仍达12.4%。统计表明，ACEI治疗不足是导致疗效受限的主要因素，Bart等人对9500多例HF患者进行调查，发现适宜接受ACEI治疗的患者20 %未接受该类药物治疗，主要原因在于不能耐受ACEI或开始ACEI治疗后出现低血压等较高的不良反应风险，其中咳嗽是导致终止治疗的最常见原因。

前景：增加剂量 or 联合药物？
    ARB治疗耐受性和依从性优于ACEI已得到充分证实，与ACEI相比ARB治疗HF的价值备受关注。ELITE II试验在年龄≥60岁、心功能NYHA II~IV级、EF≤40%的患者中对比了氯沙坦50 mg qd（n=1578）和卡托普利50 mg tid（n=1574）的疗效，中位随访555天结果显示，2组疗效相当，主要终点全因死亡率无显著差异，但氯沙坦组任何不良反应、药物相关不良反应及咳嗽发生率均显著低于卡托普利组（P=0.001）。Val-HeFT试验在5010例已接受传统治疗（其中ACEI 4641例）的HF患者（NYHA II~IV级、EF<40%）中随机对比了加入ARB缬沙坦（40~160 mg bid）或安慰剂的疗效。结果显示，ARB组死亡和HF住院的复合终点发生率显著下降13.3%（P=0.009），但该差异可能主要由未接受ACEI治疗的患者获益所驱动，提示ARB与ACEI单药治疗HF疗效相当，而二者联合治疗可能并无更多获益。
    事实上，多项有关HF治疗的大型ARB临床试验中，均使用了较高或最高批准剂量的ARB，显示出明显的临床获益。上述Val-HeFT试验中，缬沙坦剂量逐步上调至160 mg bid，为其最高剂量。CHARM研究中，坎地沙坦治疗也达到其最高剂量32 mg/d，较安慰剂显著降低院内心血管死亡率达23%。在高血压合并左室肥厚患者中进行的LIFE研究，氯沙坦剂量也逐步上调至100 mg/d，较阿替洛尔组显著降低主要复合终点13%。
    可见，ARB治疗HF的疗效总体上与ACEI相当，同时高剂量ARB较安慰剂或对照药物显著改善了HF患者预后。实验研究表明，增加ARB剂量可更完全地阻断RAS，那么，高剂量ARB与低剂量相比能否进一步获益，成为当前需要明确解答的问题。

探索：HEAAL研究支持使用较高剂量ARB治疗HF
    1. HEAAL试验设计
    HEAAL试验是首个比较同一ARB制剂不同剂量对HF患者转归影响的国际多中心、大规模、随机、双盲对照研究，涉及30个国家的255家中心。研究纳入3846例NYHA II~IV级、EF≤40%、不能耐受ACEI治疗的HF患者，随机分配接受氯沙坦150 mg/d（n=1927）或氯沙坦50 mg/d（n=1919）治疗。主要终点为全因死亡或因HF住院，次级终点为全因死亡或因心血管疾病住院（图1）。

    2. HEAAL试验结果
    2组患者基线特征相似，其中合并高血压患者比例均为60%；基线接受β受体阻滞剂治疗的患者比例均为72%。
    中位随访4.7年，氯沙坦150 mg/d和50 mg/d组分别有1921和1913例受试者纳入最后分析。结果显示，氯沙坦150 mg/d较50 mg/d进一步显著降低受试者主要终点事件风险10%（P=0.027）（图2）；次级终点事件减少8%但未达统计学差异（P=0.068）。对单一终点事件，氯沙坦150 mg/d较50 mg/d显著降低因HF住院（HR 0.87；P=0.025）和因心血管疾病住院（HR 0.89；P=0.023）的发生率。此外，氯沙坦150 mg/d也显示对心功能（NYHA分级）具改善作用，排除死亡病例，氯沙坦高剂量和低剂量组心功能改善的患者比例分别为33.7%和31%（P=0.015）；包含死亡病例的分析结果同样支持高剂量组（25.1% vs. 22.2%，P=0.013）。考虑到HEAAL试验中大部分患者（72%）已接受β受体阻滞剂治疗，这一比例远高于既往的Val-HeFT（38%）和CHARM研究（55%），因此上述额外获益更显可贵，也为未来ARB和ACEI在HF领域的对照研究提供了重要启示。

    在预设亚组的分析中，值得注意的是，氯沙坦150 mg/d的获益在非高血压亚组患者更显著，有或无高血压的患者发生主要终点事件的HR分别为0.99和0.77（P交互作用=0.01）。提示高剂量氯沙坦对HF患者结局的改善独立于其降压作用。
    在HEAAL研究中，高剂量氯沙坦的应用总体上是安全的。虽然150 mg/d组高钾血症（2.79% vs. 1.87%，P<0.001）、低血压（2.92% vs. 2.07%，P=0.02）和肾功能损害（7.12% vs. 4.73%，P<0.001）的发生率高于50 mg/d组，但2组间因不良反应导致停用研究药物的患者比例并无差异。
    3. HEAAL试验中国亚组分析
    参与HEAAL试验的中国患者来自大陆、香港和台湾的27家中心，共590例，其中545例（三地分别为444、13和88例）进入最后的亚组分析，氯沙坦150 mg/d组272例，50 mg/d组273例。2组患者基线特征相似，其中2组因咳嗽而不能耐受ACEI治疗的患者比例均达90%。
    中国亚组患者中位随访4.8年，结果表明，有效性和安全性终点数据与HEAAL总试验基本一致。高剂量氯沙坦较低剂量降低受试者主要终点事件风险19%（44.1% vs. 50.2%，P=0.086）（图3）；降低次级终点事件风险23%（50.4% vs. 59.3%，P=0.021）；无论排除（38% vs. 34.9%，P=0.529）还是包含死亡病例（32.4% vs. 25.4%，P=0.126），高剂量氯沙坦对心功能的改善同样显示出优于低剂量组的趋势。高剂量组药物不良反应的发生率同样显示出高于低剂量组的趋势。

    中国亚组样本量较小而不足以产生统计学显著性差异，但仍然显示出高剂量氯沙坦对HF更优的趋势。须强调的是，中国亚组作为事后分析而非预设亚组，对其统计结果应结合总试验的总体数据进行解释。

小结
    循证医学证据证明，ARB治疗HF的疗效与ACEI相当，而耐受性和依从性更佳。高剂量ARB可能较低剂量进一步改善HF患者预后，HEAAL研究提供了初步的证据，并提示在HF治疗中，可以根据患者具体情况，逐步提高剂量，达到目标剂量或最大耐受剂量。