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[AHA2012]对他汀不耐受患者使用抗-PCSK9抗体后的血脂达标(GAUSS):一项随机双盲安慰剂对照研究的中期结果
Goal Achievement after Utilizing an Anti-PCSK9 Antibody an Statin Intolerant Subjects(GAUSS): Interim Results from a Randomized Double-Blind, Placebo-Controlled Study
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作者:陆国平 编辑:国际循环网 时间:2012/12/20 16:00:01 关键字:他汀不耐受 PCSK9 LDL-C 

   背景:很多患者发生他汀引起的肌肉相关不良反应,且不能通过替代方法实现血脂水平达标。血浆前蛋白转化酶枯草溶菌素9(PCSK9)与LDL受体结合,可升高血液LDL-C浓度。PCSK9人类单克隆抗体AM145的1期研究显示良好的耐受性,并能有效降低LDL-C。

  目的:评估肌肉相关他汀不耐受患者AMG145的有效性和安全性。

  方法:在为期12周的2期随机双盲、安慰剂和依折麦布(ezetimibe)对照研究中,160例患者被随机纳入5种治疗之一:280 mg、350 mg或420 mg AMG145,420 mg AMG145加10 mg依折麦布,或安慰剂加10 mg依折麦布,每4周皮下注射。主要重点是基线到12周时LDL-C的百分比改变。

  结果:12周时,LDL-C的降幅:280 mg组为67 mg/dl,420 mg加依折麦布组为110 mg/dl,而安慰机组仅为14 mg/dl。使用AMG 145的患者共报告4例严重不良事件。最常见的不良反应是肌痛。

  结论:AMG145治疗短期耐受性好,并显著降低LDL-C水平。

  点评

  陆国平  上海交通大学医学院附属瑞金医院

  血LDL-C水平升高是动脉粥样硬化发生和进展的主要危险因素,降低血LDL-C水平并使其达标是冠心病二级预防的重要措施。他汀类药物是目前冠心病二级预防中的基石药物,可显著减少心血管事件,改善预后;并可以稳定或逆转冠状动脉斑块,其作用主要与其降低LDL-C水平的目标值和相对幅度相关。

  然而,临床上仍有部分患者,尤其是家族性高胆固醇血症患者,尽管使用大剂量他汀,或他汀联合肠道胆固醇吸收抑制剂依折麦布,血LDL-C水平仍无法达标。还有,尽管他汀的肝脏和肌肉毒性发生率低,但仍有一部分患者无法耐受他汀治疗。依折麦布单独使用确实可降低LDL-C水平幅度达20%以上,但对冠心病二级预防更低的血LDL-C目标值而言(小于70 mg/dl),或对大多数冠心病二级预防患者而言,LDL-C水平20%以上的降幅仍不够。

  血浆前蛋白转化酶枯草溶菌素9(PCSK-9)是近年新开辟的降血LDL-C治疗的新靶点。 PCSK-9与LDL受体结合可破坏LDL受体,从而减少血LDL-C的清除,导致血LDL-C浓度升高。而PCSK9人类单克隆抗体可消除PCSK-9的作用,有效降低血LDL-C水平。目前已进行了PCSK-9多个单克隆抗体(包括RN316、REGN727、AMG-145等)的I、II期临床试验。

  GAUSS是一项为期12周的2期随机双盲、安慰剂和依折麦布对照研究,评估PCSK9人类单克隆抗体AMG145对他汀肌肉相关不良反应不耐受的患者,降低LDL-C作用的有效性和安全性。160例患者随机纳入5种治疗之一:280 mg、350 mg或420 mg AMG145,420 mg AMG145加10 mg依折麦布,或安慰剂加10 mg依折麦布,每4周皮下注射。主要观察指标是基线到12周时LDL-C的百分比改变。

  该研究的主要亮点包括:

  同领域类似研究绝大多数是在他汀治疗基础上使用PCSK9抗体进一步降低LDL-C水平,而本研究入选的均为他汀不耐受患者,治疗中未使用他汀,证实AMG-145单用或联合依折麦布仍可以达到较满意的降脂疗效。

  降脂幅度大,350 mg和420 mg AMG-145降低LDL-C幅度分别达到43%和51%。联合依折麦布后幅度降脂幅度更大,已经达到了临床试验中最大剂量他汀降LDL-C的幅度,降低至70 mg/dl以下的患者比例也超过60%,。

  治疗模式方便,AMG-145仅需每4周皮下注射一次,相对于每天服药,有可能提高患者的依从性。

  研究目前存在的局限:

  作为II期临床试验,入选患者人数较少,随访时间短,而单克隆抗体药物半衰期较长,且为注射用药,潜在的不良反应尚不明。需要III期试验来进一步确认其安全性。

  他汀类药物不仅在降低LDL-C水平方面效果良好,且有明确证据证实可减少临床事件。而PCSK9为靶点的相关试验结果均为生化指标或替代终点,尚缺乏硬终点的证据。需要在将来与他汀的非劣效研究中进行对比。

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