编者按
2015年11月11日上午，美国心脏协会（AHA）2015科学年会的第4场最新临床试验（Late-Breaking Clinical Trials，LBCT）专题在日本东北大学医院院研究生院Hiroaki Shimokawa教授和美国梅奥诊所Raymond J Gibbons教授共同主持下，7项针对临床常见问题的新疗法相关最新研究成果呈现于此。上期微信介绍了其中4项研究，本期为您展示另外3项。
NO可用于预防延长体外循环期间及之后的急性肾损伤
哈佛医学院麻省总医院Lorenzo Berra教授
延长体外循环（CPB）最常见的并发症是急性肾损伤（AKI），后者可显著增加死亡率。延长CPB可引起溶血，导致循环血浆中血红蛋白（Hb）水平增加。血浆中Hb可通过双氧化反应清除一氧化氮（NO），消耗内源性NO，导致血管收缩、近端肾小管损伤及AKI。
该研究假设CPB期间或之后暴露于NO可通过3种可能机制发挥肾脏保护作用：①选择性扩张肺循环以增加心输出量及肾灌注；②减轻缺血再灌注肾损伤；③将血浆中的Hb氧化为不能清除NO的高铁血红蛋白（metHb）。研究旨在确定NO能否减少AKI（主要终点）及术后即刻、30天及90天的其他主要并发症（次要终点）。
这项单中心、前瞻性、随机、双盲、对照研究入选217例肾功能正常的拟在CPB情况下行择期多瓣膜置换术的患者，将其随机分为80 ppm NO组（1 ppm=10-6）与氮气（N2）组，CPB期间通过气体交换器输送研究气体，术后吸入24小时。若术后7天内的血肌酐增加达50%或术后48小时内血肌酐增加0.3 mg/dl则视为发生了AKI。
结果显示，行多瓣膜置换术的患者在CPB期间使用NO可使AKI发生率从63%降至50%（P=0.04），80 ppm NO应用24小时是安全的，血metHb通常低于10%。研究者认为，这些发现提示预防血管清除NO可能是预防溶血相关肾损伤的一个干预靶点。
晚钠通道抑制剂雷诺嗪对冠脉微血管功能障碍的影响
美国西达斯西奈心脏研究所Noel C Bairey-Merz教授
伴有心肌缺血持续症状及体征、无阻塞性冠状动脉疾病（CAD）的患者通常存在冠脉微血管功能障碍（CMD），可表现为侵入性冠脉检查存在冠脉血流储备降低、心脏MRI检查示负荷心肌灌注储备异常。鉴于CMD的发生机制尚不明确，也无相关结局研究，目前上述患者的管理尚无公认标准。该研究旨在通过应用晚钠通道抑制剂雷诺嗪确定心肌缺血是否是CMD患者发生心绞痛的机制。
这项随机、双盲、安慰剂对照、交叉研究于2011年3月22日~2015年4月20日对435例CMD患者筛查，从中入选136例，使之接受500~1000 mg bid雷诺嗪干预2周，并对其随访。研究主要终点是西雅图心绞痛问卷（SAQ）评估的心绞痛评分及日记所示心绞痛发作频率，次要终点是心脏MRI所示心肌灌注储备指数及舒张功能。SAQ评分变化与心肌灌注变化相关。
受试者中，女性占91%，平均年龄54±12岁，平均体重指数29±7 kg/m2，合并糖尿病、高血压者分别占18%和54%，目前吸烟者占6%。研究者对截止到2015年7月30日完成随访的患者数据进行了分析。研究发现，雷诺嗪可有效控制阻塞性CAD患者的心绞痛症状，但未显著改善无阻塞性CAD但有CMD证据患者的SAQ心绞痛评分或心肌灌注指数。SAQ的改变和心肌灌注指数直接相关。基线冠状动脉血流储备较低的患者使用雷诺嗪治疗，心绞痛和灌注指数得到改善，提示将来的研究应纳入这些患者。
结论指出，晚钠通道抑制剂在这类女性患者占绝大多数、无阻塞性CAD但有CMD症状的人群中，既不能改善心绞痛的稳定性也不能改善其频率。
抑制PCSK-9的RNA干扰试验性药物ALN-PCSsc可每季度1次或每年2次有效使用
美国Alnylam制药Kevin Fitzgerald
ALN-PCSsc是一种皮下应用的RNA干扰药物，可抑制肝脏PCSK-9合成。既往数据表明，其可使PCSK-9及LDL-C最大下降94%及83%，平均最大LDL-C降幅为64%。
这项单盲、安慰剂对照、单剂量递增（SAD）及多次给药（MD）I期研究旨在评估接受及未接受他汀治疗的LDL-C增高患者皮下应用ALN-PCSsc的安全性、药代动力学及药效学。研究主要终点是安全性及耐受性，次要终点是血浆PK、PCSK-9下降、LDL-C，探索性终点包括总胆固醇、HDL-C、VLDL、甘油三酯及脂蛋白a。
研究共入选69例患者，基线平均LDL-C为146 mg/dl。其中24例受试者从5个SAD队列入选，应用安慰剂者有6例，25~800 mg固定剂量ALN-PCSsc者各有3~6例；45例受试者从6个MD队列入选，应用安慰剂、4次125 mg qW（每周）、2次250 mg q2W（每2周）、300 mg qM（每月）、300 mg qM联用他汀、500 mg qM及500 mg qM联用他汀者分别有12例、6例、6例、6例、4例、6例和5例。结果发现，ALN-PCSsc具有良好的耐受性，所有治疗后出现的不良事件均为轻度或中度。研究期间，未见严重不良事件或因不良事件停药。此次报告的180天安全性及疗效数据支持ALN-PCSsc具有较强的降低LDL-C潜力，单次给药后最高可使LDL-C降低83%，平均使LDL-C降低44%，且其作用可持续140天。这提示，该药有望仅需每季度给药1次或每年给药2次即可。此外，研究还首次报告了包括总胆固醇、HDL-C、非HLD-C、ApoB及脂蛋白a在内的脂蛋白谱变化。
上述结果表明，以PCSK-9为靶标的RNA干扰药物ALN-PCSsc为高胆固醇血症治疗提供了一种不同的方法和选择。一般来说，ALN-PCSsc具有良好的耐受性，其降低LDL-C作用与已知PCSK-9单克隆抗体相当，且作用可持续相当长的时间，每季度给药1次或每年给药2次也可有效。