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从循证到指南,非奈利酮心肾获益价值不断被验证丨AHA2022 Meta分析
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 编辑:国际循环网 时间:2022/11/9 10:48:15 关键字:AHA 
在2022美国心脏协会(AHA)科学年会上,美国汉密尔顿医学中心Jesus Diaz Acevedo教授公布了一项网络meta分析结果,再次证实对于2型糖尿病(T2D)相关慢性肾脏病(CKD)患者,在标准治疗基础上联合新型非甾体类盐皮质激素受体拮抗剂(MRA)非奈利酮可带来进一步的心肾获益。
 
非奈利酮获国际权威指南一致高级别推荐,用于治疗T2D相关CKD,以降低患者心肾风险
 
非奈利酮是首个被证实可为T2D相关CKD患者带来明确心血管和肾脏获益的新型非甾体类MRA,在进一步降低心血管事件以及延缓肾病进展方面取得了重大新突破,并因此在今年斩获多个权威国际指南的高级别推荐,主要包括:
 
2022美国糖尿病协会(ADA)指南[1]
 
T2D相关CKD患者若已接受最大耐受剂量的RAS抑制剂治疗,应考虑加入非奈利酮以改善心血管预后以及降低CKD进展的风险(A)。
 
2022美国临床内分泌医师协会(AACE)指南[2]
 
T2D患者若估算肾小球滤过率(eGFR)≥25 ml/min/1.73m2、血钾正常、使用最大可耐受剂量的RAS抑制剂治疗后仍存在白蛋白尿[尿白蛋白肌酐比值(ACR)≥30 mg/g],推荐使用经证实对肾脏和心血管有益的非甾体类MRA(非奈利酮)(1A)。
 
2022改善全球肾脏病预后组织(KDIGO)指南[3]
 
对于T2D患者,若eGFR≥25 ml/min/1.73m2,血钾正常,使用最大可耐受剂量的RAS抑制剂后仍存在白蛋白尿(ACR≥30 mg/g),建议使用有明确肾心获益证据的非甾体类MRA非奈利酮(2A)。
 
2022 ADA/KDIGO联合共识[4]
 
T2D患者若eGFR≥25 ml/min/1.73m2、血钾正常、使用最大可耐受剂量的RAS抑制剂后仍存在白蛋白尿(ACR≥30 mg/g),推荐使用经证实对肾脏和心血管有益的非甾体类MRA(非奈利酮)。
 
从以上指南推荐中可见,T2D相关CKD患者在RAS抑制剂治疗后若仍存在白蛋白尿,则推荐联合非奈利酮治疗,且其使用指征在各个指南之间取得了高度一致。
 
非奈利酮循证证据充分,中国人群获益显著更佳
 
非奈利酮之所以能获得各权威指南的高级别推荐,是基于其关键性Ⅲ期临床试验的高质量证据。FIDELIO研究、FIGARO研究以及这两项研究的预设汇总分析FIDELITY研究证实:
 
在患者基线危险因素控制良好且给予标准治疗(最大耐受剂量的RAS抑制剂)基础上,给予非奈利酮治疗仍可为T2D相关CKD患者带来显著心血管和肾脏获益——
 
显著降低心血管复合终点事件风险达13%~14%,显著降低新发心衰风险达32%,显著降低eGFR持续下降≥57%的肾脏复合终点事件风险达23%[5-7]。
 
在刚刚结束的2022美国肾脏病学会(ASN)年会上,首次公布了FIDELIO研究中国亚组分析,提示非奈利酮在中国人群中的获益更佳[8]。该亚组分析纳入372例中国T2D相关CKD患者,中位随访30个月,结果显示:
 
在患者基线危险因素控制良好且给予了标准治疗(最大耐受剂量的RAS抑制剂)基础上,给予非奈利酮治疗仍可显著降低中国T2D相关CKD患者的肾脏复合终点事件(肾功能衰竭、eGFR在至少4周内自基线持续降低≥40%或因肾病死亡)风险达41%(HR 0.59,95%CI:0.39~0.88,P=0.009),远高于在总体人群中的相应风险降幅18%;
 
非奈利酮治疗8例T2D相关CKD患者,就能预防1例发生主要肾脏复合终点事件(NNT=8)。
 
非奈利酮的心肾获益为中国T2D相关CKD患者带来了全新曙光。正在进行的AHA 2022会议上,新报道的网络meta分析则进一步丰富了非奈利酮的循证医学证据,下面让我们一起来看看具体结果。
 
AHA最新网络meta分析:为非奈利酮心肾获益再添新证,并为非奈利酮+SGLT2i联合治疗提供参考
 
01
非奈利酮+RAS抑制剂二联治疗的主要结果
 
Jesus Diaz Acevedo教授在AHA 2022期间公布了一项探讨新型药物(包括非奈利酮和SGLT2i)心肾获益的网络meta分析[9]。该分析共纳入4项RCT共61 609个糖尿病肾病患者年,主要终点为心肾复合结局,包括纳入RCT定义的eGFR下降、终末期肾病、心衰住院以及因肾病或心血管原因死亡。其中,关于非奈利酮的结果再次证实,与单独使用RAS抑制剂相比,非奈利酮+RAS抑制剂二联治疗可带来更多心肾获益,主要包括:
 
主要终点:心肾复合终点风险降低19%(HR 0.81,95%CI:0.75~0.89);
 
心血管结局:心血管复合终点风险降低12%(HR 0.88,95%CI:0.83~0.93),心血管死亡或心衰住院风险降低16%(HR 0.84,95%CI:0.75~0.94),心衰住院风险降低21%(HR 0.79,95%CI:0.67~0.93);
 
肾脏结局:肾脏复合终点风险降低23%(HR 0.77,95%CI:0.67~0.89),终末期肾病风险降低20%(HR 0.80,95%CI:0.65~1.00),eGFR下降风险降低29%(HR 0.71,95%CI:0.61~0.84);
 
全因死亡:全因死亡风险降低12%(HR 0.88,95%CI:0.80~0.98)。
 
而且,该网络meta分析还证实,非奈利酮+RAS抑制剂二联治疗具有良好的安全性和耐受性,与单独RAS抑制剂相比不增加严重不良事件风险,也不增加因严重不良事件而停药的风险。但临床需注意高钾血症的问题,使用非奈利酮期间应定期监测血钾水平。
 
02
三联方案结果:RAS抑制剂+非奈利酮+SGLT2i或可使心肾获益更大化
 
根据指南,T2D相关CKD患者在使用RAS抑制剂的基础上如仍有蛋白尿,应给予非奈利酮治疗。那么,给予非奈利酮治疗后,后续是否还能加用SGLT2i治疗?或是在T2D阶段已使用SGLT2i患者是否还可给予非奈利酮治疗呢?该网络meta分析也对此进行了探讨。
 
结果显示,与单独使用RAS抑制剂相比,RAS抑制剂+非奈利酮+SGLT2i三联治疗显著降低心肾复合终点风险达46%(HR 0.54,95%CI:0.5~0.58),降低全因死亡风险达31%(HR 0.69,95%CI:0.63~0.75),而且没有显著增加因高钾血症而停药的风险[9]。该结果提示,RAS抑制剂+非奈利酮+SGLT2i三联治疗或可带来更佳心肾获益。目前,首项头对头评估非甾体类MRA非奈利酮联合SGLT2i用于T2D相关CKD患者叠加效应的临床试验(CONFIDENCE研究)正在进行中[10],令人期待。
 
结语
 
2022年,新型非甾体类MRA非奈利酮因明确的心肾获益,被多项国际权威指南高级别一致推荐,用于T2D相关CKD的治疗以降低心肾风险。AHA 2022新报道的网络meta分析则为非奈利酮的心肾获益再添力证,无论与RAS抑制剂二联使用,还是与RAS抑制剂和SGLT2i三联使用,非奈利酮均可进一步显著降低心肾复合终点风险。非奈利酮已在包括我国在内的全球多个国家获批上市,用于T2D相关CKD成人患者,以延缓肾病进展并降低心血管事件风险。目前正在进行更多领域(如心衰、非T2D相关CKD等)的探索,期待非奈利酮的广阔应用前景,为更多受心肾慢病困扰的患者带来全新希望。
 
参考文献
 
1. Addendum. 10. Cardiovascular Disease and Risk Management: Standards of Medical Care in Diabetes—2022. Diabetes Care. 2022; 45(Suppl. 1): S144-S174. https://doi.org/10.2337/dc22-ad08.
 
2. Blonde L, et al. Endocr Pract. 2022; 28(10): 923-1049.
 
3. Kidney Disease: Improving Global Outcomes (KDIGO) Diabetes Work Group. Kidney Int. 2022; 102(5S): S1-S127.
 
4. de Boer IH, et al. Diabetes Care. 2022Oct 3; dci220027. doi:10.2337/dci22-0027.
 
5. Bakris GL, et al. N Engl J Med. 2020; 383(23): 2219-2229.
 
6. Pitt B, et al. N Engl J Med. 2021; 385(24): 2252-2263.
 
7. Agarwal R, et al. Eur Heart J. 2022; 43(6): 474-484.
 
8. Zhang H, et al. Presented at 2022ASN meeting. Poster No.: SA-PO273.
 
9. Acevedo JD, et al. Cardiorenal Effects of Sglt2 Inhibitorsand Finerenone in Type 2 Diabetes and Chronic Kidney Disease. Single, Dual or Triple Therapy A Network Meta-Analysis. Presented at 2022 AHA meeting. 355.
 
10. Green JB, et al. Nephrol Dial Transplant. 2022 Jun 14: gfac198.
 
(来源:《国际循环》编辑部)
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