在2022美国心脏协会（AHA）科学年会上，美国汉密尔顿医学中心Jesus Diaz Acevedo教授公布了一项网络meta分析结果，再次证实对于2型糖尿病（T2D）相关慢性肾脏病（CKD）患者，在标准治疗基础上联合新型非甾体类盐皮质激素受体拮抗剂（MRA）非奈利酮可带来进一步的心肾获益。
一
非奈利酮获国际权威指南一致高级别推荐，用于治疗T2D相关CKD，以降低患者心肾风险
非奈利酮是首个被证实可为T2D相关CKD患者带来明确心血管和肾脏获益的新型非甾体类MRA，在进一步降低心血管事件以及延缓肾病进展方面取得了重大新突破，并因此在今年斩获多个权威国际指南的高级别推荐，主要包括：
2022美国糖尿病协会（ADA）指南[1]
T2D相关CKD患者若已接受最大耐受剂量的RAS抑制剂治疗，应考虑加入非奈利酮以改善心血管预后以及降低CKD进展的风险（A）。
2022美国临床内分泌医师协会（AACE）指南[2]
T2D患者若估算肾小球滤过率（eGFR）≥25 ml/min/1.73m2、血钾正常、使用最大可耐受剂量的RAS抑制剂治疗后仍存在白蛋白尿[尿白蛋白肌酐比值（ACR）≥30 mg/g]，推荐使用经证实对肾脏和心血管有益的非甾体类MRA（非奈利酮）（1A）。
2022改善全球肾脏病预后组织（KDIGO）指南[3]
对于T2D患者，若eGFR≥25 ml/min/1.73m2，血钾正常，使用最大可耐受剂量的RAS抑制剂后仍存在白蛋白尿（ACR≥30 mg/g），建议使用有明确肾心获益证据的非甾体类MRA非奈利酮（2A）。
2022 ADA/KDIGO联合共识[4]
T2D患者若eGFR≥25 ml/min/1.73m2、血钾正常、使用最大可耐受剂量的RAS抑制剂后仍存在白蛋白尿（ACR≥30 mg/g），推荐使用经证实对肾脏和心血管有益的非甾体类MRA（非奈利酮）。
从以上指南推荐中可见，T2D相关CKD患者在RAS抑制剂治疗后若仍存在白蛋白尿，则推荐联合非奈利酮治疗，且其使用指征在各个指南之间取得了高度一致。
二
非奈利酮循证证据充分，中国人群获益显著更佳
非奈利酮之所以能获得各权威指南的高级别推荐，是基于其关键性Ⅲ期临床试验的高质量证据。FIDELIO研究、FIGARO研究以及这两项研究的预设汇总分析FIDELITY研究证实：
在患者基线危险因素控制良好且给予标准治疗（最大耐受剂量的RAS抑制剂）基础上，给予非奈利酮治疗仍可为T2D相关CKD患者带来显著心血管和肾脏获益——
显著降低心血管复合终点事件风险达13%~14%，显著降低新发心衰风险达32%，显著降低eGFR持续下降≥57%的肾脏复合终点事件风险达23%[5-7]。
在刚刚结束的2022美国肾脏病学会（ASN）年会上，首次公布了FIDELIO研究中国亚组分析，提示非奈利酮在中国人群中的获益更佳[8]。该亚组分析纳入372例中国T2D相关CKD患者，中位随访30个月，结果显示：
在患者基线危险因素控制良好且给予了标准治疗（最大耐受剂量的RAS抑制剂）基础上，给予非奈利酮治疗仍可显著降低中国T2D相关CKD患者的肾脏复合终点事件（肾功能衰竭、eGFR在至少4周内自基线持续降低≥40%或因肾病死亡）风险达41%（HR 0.59，95%CI：0.39~0.88，P=0.009），远高于在总体人群中的相应风险降幅18%；
非奈利酮治疗8例T2D相关CKD患者，就能预防1例发生主要肾脏复合终点事件（NNT=8）。
非奈利酮的心肾获益为中国T2D相关CKD患者带来了全新曙光。正在进行的AHA 2022会议上，新报道的网络meta分析则进一步丰富了非奈利酮的循证医学证据，下面让我们一起来看看具体结果。
三
AHA最新网络meta分析：为非奈利酮心肾获益再添新证，并为非奈利酮+SGLT2i联合治疗提供参考
01
非奈利酮+RAS抑制剂二联治疗的主要结果
Jesus Diaz Acevedo教授在AHA 2022期间公布了一项探讨新型药物（包括非奈利酮和SGLT2i）心肾获益的网络meta分析[9]。该分析共纳入4项RCT共61 609个糖尿病肾病患者年，主要终点为心肾复合结局，包括纳入RCT定义的eGFR下降、终末期肾病、心衰住院以及因肾病或心血管原因死亡。其中，关于非奈利酮的结果再次证实，与单独使用RAS抑制剂相比，非奈利酮+RAS抑制剂二联治疗可带来更多心肾获益，主要包括：
主要终点：心肾复合终点风险降低19%（HR 0.81，95%CI：0.75~0.89）；
心血管结局：心血管复合终点风险降低12%（HR 0.88，95%CI：0.83~0.93），心血管死亡或心衰住院风险降低16%（HR 0.84，95%CI：0.75~0.94），心衰住院风险降低21%（HR 0.79，95%CI：0.67~0.93）；
肾脏结局：肾脏复合终点风险降低23%（HR 0.77，95%CI：0.67~0.89），终末期肾病风险降低20%（HR 0.80，95%CI：0.65~1.00），eGFR下降风险降低29%（HR 0.71，95%CI：0.61~0.84）；
全因死亡：全因死亡风险降低12%（HR 0.88，95%CI：0.80~0.98）。
而且，该网络meta分析还证实，非奈利酮+RAS抑制剂二联治疗具有良好的安全性和耐受性，与单独RAS抑制剂相比不增加严重不良事件风险，也不增加因严重不良事件而停药的风险。但临床需注意高钾血症的问题，使用非奈利酮期间应定期监测血钾水平。
02
三联方案结果：RAS抑制剂+非奈利酮+SGLT2i或可使心肾获益更大化
根据指南，T2D相关CKD患者在使用RAS抑制剂的基础上如仍有蛋白尿，应给予非奈利酮治疗。那么，给予非奈利酮治疗后，后续是否还能加用SGLT2i治疗？或是在T2D阶段已使用SGLT2i患者是否还可给予非奈利酮治疗呢？该网络meta分析也对此进行了探讨。
结果显示，与单独使用RAS抑制剂相比，RAS抑制剂+非奈利酮+SGLT2i三联治疗显著降低心肾复合终点风险达46%（HR 0.54，95%CI：0.5~0.58），降低全因死亡风险达31%（HR 0.69，95%CI：0.63~0.75），而且没有显著增加因高钾血症而停药的风险[9]。该结果提示，RAS抑制剂+非奈利酮+SGLT2i三联治疗或可带来更佳心肾获益。目前，首项头对头评估非甾体类MRA非奈利酮联合SGLT2i用于T2D相关CKD患者叠加效应的临床试验（CONFIDENCE研究）正在进行中[10]，令人期待。
四
结语
2022年，新型非甾体类MRA非奈利酮因明确的心肾获益，被多项国际权威指南高级别一致推荐，用于T2D相关CKD的治疗以降低心肾风险。AHA 2022新报道的网络meta分析则为非奈利酮的心肾获益再添力证，无论与RAS抑制剂二联使用，还是与RAS抑制剂和SGLT2i三联使用，非奈利酮均可进一步显著降低心肾复合终点风险。非奈利酮已在包括我国在内的全球多个国家获批上市，用于T2D相关CKD成人患者，以延缓肾病进展并降低心血管事件风险。目前正在进行更多领域（如心衰、非T2D相关CKD等）的探索，期待非奈利酮的广阔应用前景，为更多受心肾慢病困扰的患者带来全新希望。
参考文献
1. Addendum. 10. Cardiovascular Disease and Risk Management: Standards of Medical Care in Diabetes—2022. Diabetes Care. 2022; 45(Suppl. 1): S144-S174. https://doi.org/10.2337/dc22-ad08.
2. Blonde L， et al. Endocr Pract. 2022; 28(10): 923-1049.
3. Kidney Disease: Improving Global Outcomes (KDIGO) Diabetes Work Group. Kidney Int. 2022; 102(5S): S1-S127.
4. de Boer IH， et al. Diabetes Care. 2022Oct 3; dci220027. doi:10.2337/dci22-0027.
5. Bakris GL， et al. N Engl J Med. 2020; 383(23): 2219-2229.
6. Pitt B， et al. N Engl J Med. 2021; 385(24): 2252-2263.
7. Agarwal R， et al. Eur Heart J. 2022; 43(6): 474-484.
8. Zhang H， et al. Presented at 2022ASN meeting. Poster No.: SA-PO273.
9. Acevedo JD， et al. Cardiorenal Effects of Sglt2 Inhibitorsand Finerenone in Type 2 Diabetes and Chronic Kidney Disease. Single， Dual or Triple Therapy A Network Meta-Analysis. Presented at 2022 AHA meeting. 355.
10. Green JB， et al. Nephrol Dial Transplant. 2022 Jun 14: gfac198.
（来源：《国际循环》编辑部）