现有研究表明大剂量他汀治疗用于急性冠状动脉综合征患者心血管事件的二级预防更为有效，但包括肝脏和骨骼肌在内的不良反应的发生率也更高。同样，观察性研究发现冠状动脉疾病伴高同型半胱氨酸血症的患者服用叶酸可明显获益，但缺乏前瞻性临床研究的支持。

    Dr. Rory Collins在AHA 2008年会上报告了SEARCH研究结果。试验采用2 × 2析因设计旨在评估与辛伐他汀20 mg/d相比， 80 mg/d强化治疗的安全性和有效性。以及与安慰剂相比，补充叶酸和维生素B12降低同型半胱氨酸对新发心肌梗死患者预后的影响。

假设
    与辛伐他汀20 mg/d和安慰剂相比，辛伐他汀80 mg/d和补充叶酸加维生素B12会减少新发心肌梗死患者心脏终末事件的发生。

研究设计
    共筛选患者83 237例，入选患者12 064例。随机、双盲、平行、2×2析因设计。
    患者平均年龄64岁，女性患者占17%，随访时间6.7年。

纳入标准：年龄18～80岁，既往患心肌梗死，正在使用他汀药物治疗，或存在他汀药物治疗的指征，无叶酸治疗的明确指征。

排除标准：心肌梗死，不稳定性心绞痛住院治疗，冠状动脉旁路移植术，3个月前经皮冠状动脉腔内成形术后，计划3个月内施行冠状动脉血运重建；血浆总胆固醇<135 mg/dl正在接受他汀治疗的患者，或<175 mg/dl未接受他汀治疗的患者；慢性肝病或肝功能异常（谷丙转氨酶>正常上限的1.5倍）；严重肾脏疾病或肾功能损害；炎症性肌病；正在接受氯贝特或1g/d烟酸治疗；正在服用环孢素A、奈法唑酮、甲氨蝶呤、抗真菌药物或大环内酯类抗生素；育龄期妇女未使用避孕方法者。

    主要观察的终点事件：主要血管事件，包括非致死性心肌梗死、冠状动脉血运重建、卒中、冠心病死亡、非冠状动脉血运重建术。

    药物使用/操作规程：患者随机分配在2 × 2析因试验设计中，每日给予辛伐他汀80 mg或20 mg，联合补充叶酸2 mg加维生素B12 1 mg或安慰剂。

    合用的药物：阿司匹林（91%）、β受体阻滞剂（48%）、血管紧张素转换酶抑制剂（38%）和血管紧张素受体拮抗剂（4%）。

主要结果
    研究入选了12 064例患者随机分组，6033例补充叶酸和维生素B12，6031例安慰剂治疗；6031例给予辛伐他汀80 mg，6033例给予20 mg。其中约33%有血运重建史，7%有脑血管病史，11%有糖尿病史，42%有高血压。低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）、高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）和甘油三酯的平均水平分别为97 mg/dl、39 mg/dl和168 mg/dl。同型半胱氨酸的基线水平为13.5 mmol/l。

    大剂量组与低剂量组比较：试验期间，与低剂量组相比，大剂量组LDL-C水平降低了14%，但两者主要血管事件的发生率没有显著性差异（24.5% vs. 25.7%，危险比0.86，95%可信区间0.68～1.09，P>0.05）。同样，两组间全因死亡率（16.0% vs. 16.1%，P>0.05），心脏事件病死率（7.4% vs. 7.3%，P>0.05 ），卒中（4.2 % vs. 4.6%，P>0.05）无明显差异。

    与低剂量组相比，大剂量组发生药物性肌病的危险性明显增高（0.88% vs. 0.05%，P<0.05）。大剂量组中正在服用胺碘酮的患者发生肌病的危险性增加近10倍。两组间癌症的发病率无明显差异（10.6% vs. 11.2%，P>0.05）。

    补充叶酸加维生素B12组与安慰剂组相比：试验期间，与安慰剂组相比，补充叶酸和维生素B12组同型半胱氨酸平均水平下降了28%，但两组主要血管事件的发生率没有显著性差异（25.5% vs. 24.8%，危险比1.04，95%可信区间0.95～1.14，P>0.05）。同样，两组非致死性心肌梗死（7.1% vs. 7.1%，P>0.05）、冠状动脉血运重建（9.8% vs. 9.8%，P>0.05）、心源性死亡（7.7% vs. 7.0%，P>0.05）、全因死亡率（16.3% vs. 15.8%，P>0.05）、或卒中（4.5% vs. 4.4%，P>0.05）无显著性差异。根据基线同型半胱氨酸进行的亚组分析，均显示无组间差异性。

总结
    SEARCH试验结果表明，以往有心肌梗死的患者每日服用辛伐他汀80 mg预防不良心血管事件的有效性与20 mg无明显差异。与低剂量组相比，大剂量组药物性肌病的发病率明显增高。此外，补充叶酸和维生素B12降低同型半胱氨酸并不能降低心血管恶性事件发生的危险。

    本临床试验的结果与以往公布的强化他汀治疗，如PROVE-IT/TIMI-22、TNT减少心脏事件的试验结果不同。上述结果的一个解释是两组间LDL-C降低的差别甚微（试验结束时大剂量组比低剂量组仅降低14%）。然而，补充叶酸和维生素B12使同型半胱氨酸水平下降对降低心血管危险性没有益处，这一结果与其他临床试验如WENBIT、NORVIT及WAF ACS相一致。这样，这些结果驳斥了以往观察性研究中发现同型半胱氨酸水平下降会减少心脏终点事件的结果。

参考文献
Bowman L，Armitage J，Bulbulia R，et al.Study of the effectiveness of additional reductions in cholesterol and homocysteine (SEARCH): characteristics of a randomized trial among 12064 myocardial infarction survivors. Am Heart J，2007，154(5):815-823.