一、GRAVITAS研究：置入DES的高危患者，大剂量抗血小板不优于标准剂量抗血小板
     冠脉内置入支架的患者对氯吡格雷的抗血小板反应个体间差异较大，如果测得的残余血小板反应性较高，提示其存在氯吡格雷抵抗。氯吡格雷抵抗患者发生支架血栓的风险增加。已有至少7项观察性、单中心研究（超过3000例患者）显示，通过VerifyNowP2Y12血小板功能试验测得的残余血小板反应性与PCI术后不良心血管事件之间存在相关性。目前缺乏大规模随机对照试验来验证残余血小板反应性较高时的处理策略。GRAVITAS研究目的是明确在通过VerifyNow试验测得残余血小板反应性较高的患者中，给予大剂量氯吡格雷6个月与标准剂量氯吡格雷相比能否降低不良心血管事件。
     本研究为随机、盲法、多中心、安慰剂对照试验。入选患者覆盖美国和加拿大80%地区的医院，共筛查5429例接受择期或紧急PCI术（置入DES）前已使用氯吡格雷的稳定或不稳定冠心病患者，其中2214例（41%）具有较高残余血小板反应性。在PCI术后12-24h采用VerifyNowP2Y12试验测量残余血小板反应性，将PRU≥230的患者随机分为大剂量氯吡格雷组（600mg负荷量，150mg维持量6个月，n=1109）和标准剂量氯吡格雷组（300mg负荷量，75mg维持量6个月，n=1105）。主要排除标准：1.血小板功能检测前发生出血事件和其他严重并发症，2.近期使用IIb/IIIa抑制剂。主要有效性终点是6个月心血管死亡、非致死性MI和支架血栓的联合终点。主要安全性终点是6个月GUSTO中度和严重出血。药代动力学终点为1和6个月 VerifyNowP2Y12测值。主要结果：两组主要有效性终点无显著性差异（2.3% vs.2.3%，HR 1.01；95%CI：0.58-1.76，P=0.98）；两组GUSTO严重和中度出血以及任何GUSTO出血均无显著性差异。两组30天时持续高残余血小板反应在大剂量氯吡咯雷组显著低于标准剂量组（62% vs.40%，P<0.001）。二次分析结果：对1105例高残余反应标准剂量组和586例正常血小板反应患者进行非随机比较，高残余反应者年龄偏大、女性多、DM比例高、BMI偏高、肌酐清除率<60ml/min比例偏高、使用PPI比例较高，累积终点事件发生率增加（2.3% vs.1.4%， HR 1.68；95%CI：0.76-3.72，P=0.20）。
     该研究是第一个采用即时检验方法测量血小板功能以调整抗血小板治疗从而改善DES置入患者预后的大规模临床试验，可以作为未来个性化治疗的典范。该结果不支持在PCI后通过单一血小板功能试验在高残余反应性的低危患者中采用大剂量氯吡格雷策略。预期进一步的研究结果将在2011年早期公布。
 
二、ROCKET AF研究：在非瓣膜性AF患者卒中预防上比较Xa因子抑制剂利伐沙斑与华法林
     华法林可以有效预防非瓣膜性心房颤动（AF）患者的卒中，但由于需要频繁监测INR、剂量调整、药物和食物间相互作用以及出血风险限制了其广泛使用。利伐沙斑是一种特异性竞争性直接Xa因子抑制剂，半衰期5-13 h，其中1/3直接经肾脏清除，2/3经CYP450酶代谢，可以每日一次口服给药而无需抗凝监测。已经在25000例DVT、PE和ACS患者中证实了利伐沙斑的有效性与安全性。ROCKET AF研究目的是明确利伐沙斑在预防所有卒中和系统性栓塞方面是否优于调整剂量的华法林。
    该研究为随机、双盲、双模拟试验，2006年12月至2010年5月期间入选45个国家1100所医院的14264例非瓣膜性AF患者，入选标准：具有AF和卒中史或者至少存在两个卒中危险因素（慢性心力衰竭、高血压、年龄≥75岁和糖尿病）。随机分为利伐沙斑组（n=7131，20mg Qd，肌酐清除率30-49ml/min时减为15mg）和华法林组[INR靶值 2.5（范围2-3）]，持续用药19个月。每月监测患者服药依从性。主要有效性终点为卒中（包括缺血性和出血性）和非CNS系统性栓塞。主要安全性终点为严重和非严重临床相关出血。总体患者中位年龄73岁，≥75岁占43.5%，女性40%，白种人83%。55%存在卒中或者TIA史，57.8% INR达标，11.9%超过标准，19.7%未达标。主要结果：两组间主要有效性终点发生率无显著性差异（1.71/100患者-年vs.2.16/100患者-年，HR 0.79；95%CI：0.66-0.96，P<0.001），两组间严重出血发生率相似（3.6/100患者-年vs. 3.45/100患者-年，P=0.576）。主要的次级有效性终点（血管性死亡、卒中、栓塞发生率）利伐沙斑组低于华法林组（3.11/100患者-年vs.3.63/100患者-年，HR 0.86，95%CI：0.74-0.99，P=0.034）；出血性卒中利伐沙斑组低于华法林组(0.26/100患者-年vs.0.44/100患者-年，HR 0.59， 95%CI:0.37-0.93， P =0.024)。非CNS系统性栓塞利伐沙斑组低于华法林组(0.04/100患者-年vs.0.19/100患者-年，HR 0.23，95%CI:0.09-0.61，P=0.003)。不良事件和肝酶升高两组间无显著性差异。结论：对于卒中和非CNS栓塞的预防，利伐沙斑不劣于华法林。如果按照依从治疗原则，利伐沙斑优于华法林；如果按照意向治疗原则，利伐沙斑不劣于华法林，但是未达优效性。
    尽管ROCKET AF研究最后随访尚未完成，但是初步结果已经表明，对于中高危AF患者，利伐沙斑可以替代华法林。
 
三、BASKET PROVE研究：在大直径冠状动脉置入第一代和第二代药物洗脱支架与金属裸支架一样安全
     BASKET研究长期结果显示，在大直径冠脉置入第一代药物洗脱支架（DES）与金属裸支架（BMS）相比晚期支架血栓及相关心脏死亡/MI风险增加。BASKET PROVE研究目的是验证假说：在大直径冠脉置入第一代DES与BMS相比TVR仅轻微减低，却可能增加晚期心性死亡/MI发生率，该结果也能在第二代DES中重现。
     该研究为前瞻性、随机对照研究，于2007-2008年间入选瑞士、丹麦、澳大利亚和意大利4个国家11个中心的2314例置入支架直径≥30mm的患者，无论PCI指征。主要排除：休克、支架内再狭窄、支架血栓、无保护左主干和大隐静脉、12个月内计划手术、出血风险增加、口服抗凝药物、血管直径>4mm、治疗依从性差的患者。入选患者随机置入西罗莫司支架（Cypher-select或者Version）、依维莫司支架（Xience V）和BMS。无论置入何种支架均口服阿司匹林和氯吡格雷12个月。一级终点为2年时心性死亡/MI。主要的二级有效性终点为死亡、心性死亡、MI、支架血栓和MACE，主要的二级安全性终点为7-24个月的晚期心性死亡/MI和非MI相关的靶血管重建。意向治疗分析显示，两组患者基线特征、血管病变和手术特征均无显著性差异。2年时总体心性死亡/非致死性MI发生率为3.6%，三组间无显著性差异（分别为2.7%、3.3%和4.8%）。7-24个月的心性死亡、全因死亡、MI以及支架血栓发生率三组间无显著性差异。但是与BMS相比，两个DES组总的TVB下降50%（P<0.01），两个DES组间的2年TVB相似。
     因此，目前DES的晚期安全性问题在大直径冠脉血管中未被证实。第一和第二代DES均显著优于BMS，TVR降低50%。两种DES的安全性和有效性无显著性差异。该最新资料可能改变介入医生的临床实践，在将DES置入直径较大的冠脉时不再顾虑所谓的“晚期风险”。
 
四、ASCOT-LLA研究：CRP筛查未能改善传统的心脏风险评估
     以往研究表明，通过他汀治疗降低C反应蛋白（CRP）水平能够独立预测心血管事件。盎格鲁-斯堪的纳维亚心脏终点试验（Anglo-Scandinavian cardiac outcomes trial，ASCOT）是针对冠心病一级预防的研究，分为降压和降脂两个分支。ASCOT-LLA研究（降脂分支）利用ASCOT数据库分析他汀治疗前、后血循环中CRP水平与他汀治疗的相关性以及与心血管事件的关系。
     前期的ASCOT-BPLA（降压分支）研究入选19342例高血压患者，随机分为苄氟噻嗪+阿替洛尔治疗组和氨氯地平+培哚普利治疗组，其中的10305例患者（总胆固醇≤6.5mmol/l）入选本研究。其中235例进入阿托伐他汀治疗组（10mg/d），777例进入对照组（同等危险水平，年龄±1岁，性别，1:3配对）。基线时他汀组的吸烟、糖尿病、收缩压、LDL-C、HDL-C、CRP以及血肌酐的危险程度均高于对照组。原计划随访5年，由于阿托伐他汀组显著获益，因此在平均随访到3.3年时提前结束。随访过程中常规检测血浆LDL-C、HDL-C、TG和TC，并测定基线和他汀治疗6个月时CRP水平。研究者采用统计学模型评价胆固醇和CRP水平与心血管事件之间的相关性。结果表明，基线LDL-C和CRP均是心血管事件的预测因素。与对照组相比，阿托伐他汀显著降低了LDL-C和CRP水平，使中位LDL-C下降40.3%，中位CRP下降27.4%，在校正LDL-C变化和其他危险因素（吸烟、糖尿病、随机降压情况、左室肥厚、基线收缩压、TG等）后，无论CRP处于低、中、高何种水平均与心血管事件无关。基线CRP对于心血管疾病的预测能力超过传统的危险因素，将CRP纳入已知风险模型中度改善了预测能力。将基线CRP纳入修正的Framingham风险模型仅轻微改善了模型预测能力。
    研究结论：CRP水平升高与心血管事件增加有关，但在校正传统的危险因素和临床检测指标后，两者间相关性减弱；基线CRP水平并不是反映阿托伐他汀治疗对心血管事件影响的灵敏指标；阿托伐他汀治疗6个月后较低的LDL-C水平与随后心血管事件降低显著相关；而阿托伐他汀治疗6个月时的CRP水平则与心血管事件无关，在治疗性LDL-C基础上加CRP未能改善他汀有效性的预测能力。
     近期的JUPITER研究发现，他汀类降脂药使胆固醇水平正常而CRP独立升高人群初发心血管事件减少37%，提示我们无论患者的其他危险因素应该筛查CRP。但是，ASCOT-LLA研究结果不支持目前临床检测CRP的建议，不赞成对仅有基线CRP水平独立升高的患者使用他汀或者将CRP作为反映他汀疗效的监测指标。

[1]  [2]  下一页