袁洪 中南大学湘雅三医院
据世界卫生组织统计，2000年全世界糖尿病发病率为2.8%，2030年将增至4.4%，患病人数将达到3.66亿。高血压作为糖尿病的常见并发症，其发病率是正常人群的1.5～3倍。RIACE(Renal Insufficiency And Cardiovascular Events)研究15773例2型糖尿病患者资料，结果显示合并高血压者大血管及微血管病变风险增加（图1）。对高血压合并2型糖尿病患者应采取积极、严格的降压治疗，同时应注意生活方式的干预、血糖及血脂的控制以降低心血管事件发生风险。
图1 高血压增加2型糖尿病患者大血管及微血管损害的风险
降压目标及指南建议
现行的高血压病治疗指南JNC7、美国糖尿病协会指南及美国肾脏病基金会共识均推荐高血压合并2型糖尿病患者血压应控制在130/80 mmHg以下。血压130～139/80～90 mmHg的患者，指南建议首先进行3个月生活方式干预，若无效予以积极的药物干预。指南强调降压同时应注意舒张压过低可增加心血管风险，特别对合并冠心病者低于60 mmHg将降低舒张期冠脉灌注压，因此应平稳降压且舒张压不宜低于60 mmHg。高血压合并2型糖尿病患者理想的血压控制目标仍是学者关注的重要问题。
高血压合并2型糖尿病患者应严格控制血压以减少心血管事件发生（图2），近年临床试验结果显示血压控制过低不能增加患者临床获益。ROADMAP(Risk Assessment and Comparative Effectiveness Of Left Ventricular Assist Device and Medical Management in Ambulatory Heart Failure Patients)研究认为血压目标值＜130/80 mmHg，患者蛋白尿减轻但心血管事件死亡率升高。Sripal等搜集1965年～2010年10月高血压合并2型糖尿病、空腹血糖受损及糖耐量异常患者降压治疗相关的临床试验结果进行荟萃分析显示血压控制在140～150 mmHg达最大临床获益，与ACCORD-BP、ADVANCE（Action in Diabetes and Vascular Disease: Preterax and Diamicron MR Controlled Evaluation）等结果一致，即高血压合并2型糖尿病或空腹血糖受损患者血压应控制在140/85 mmHg。
图2 高血压合并2型糖尿病患者相关随机对照研究
降压药物选择
血管紧张素转化酶抑制剂（Angiotensin-converting enzyme inhibitors， ACEI）
ACEI可延缓糖尿病肾病的发展、肾功能衰竭的出现及透析的时间。HOPE（Heart Outcomes Prevention Evaluation）研究中雷米普利可明显降低全因死亡率、心肌梗死、脑梗死及其他心血管事件。BENEDICT（Bergamo Nephrologic Diabetic Complications)研究发现群多普利单独使用或联合维拉帕米均可减轻微量蛋白尿。荟萃分析显示糖尿病肾病患者全因死亡率的降低与可耐受的最大ACEI剂量成正相关。目前指南认为ACEI或ARB类药物应作为高血压合并糖尿病患者首选的降压药物，伴有慢性肾衰者亦推荐使用。ACEI或ARB类药物使用初期会引起短暂的肾小球滤过率降低及血清肌酐升高，目前共识认为血肌酐短暂升高低于基线水平的30%，不应考虑停用ACEI或ARB类药物；若肌酐急剧升高并伴有高钾血症应立即停用。ADVANCE研究证实ACEI联合利尿剂强化降压治疗可明显降低心血管疾病死亡率及全因死亡率。
血管紧张素受体拮抗剂（Angiotension receptor blocker， ARB）
ARB类药物具有降压及肾脏保护作用。伴微量蛋白尿的患者，替米沙他坦对延缓肾小球滤过率降低作用不劣于依那普利，两组间心血管事件及全因死亡率相当。大型随机临床试验证实氯沙坦可明显延缓终末期肾病进展，减少心衰住院率，但心血管事件死亡率及全因死亡率无明显降低。ACEI与ARB类联合治疗较单用能更好的降低尿蛋白，但无证据可改善预后和生存率。ARB类药物常作为不能耐受ACEI的替代药。DIRECT（Diabetic Retinopathy Candersartan Trial)研究中，患者未出现蛋白尿阶段给予ARB类药物未发现有延迟蛋白尿出现的作用。ARB类药物可改善代谢综合征患者胰岛分泌功能，服用缬沙坦26周后胰岛素释放及敏感性均增加。
利尿剂
噻嗪类利尿剂是高血压合并糖尿病患者常用降压药物，能减少终点事件的发生。SHEP研究发现氯噻酮可减少单纯收缩期高血压合并糖尿病患者心脑血管事件的发生。ADVANCE研究中给予高血压合并糖尿病患者培多普利与吲哒帕胺，总死亡率明显降低，大血管及微血管病变事件均减少。ALLHAT（antihypertensive and lipid lowing to prevent heart attack trial）研究示当患者出现肾功能减退，肾小球滤过率低于50 ml/min/1.73m2，噻嗪类利尿剂作用明显减弱，需使用袢利尿剂。长期大量使用利尿剂可引起糖、脂质及嘌呤代谢紊乱，但其临床获益超过了不良影响。
β受体阻滞剂
β受体阻滞剂是高血压合并糖尿病患者降压的重要联合用药。患者基线水平心率＞84次/分，ACEI联合β受体阻滞剂能降低心率、减少心肌耗氧并减少心血管事件的发生。UKPDS研究发现阿罗洛尔可降低微血管病变、心肌梗死、糖尿病相关死亡率及全因死亡率。β受体阻滞剂亦是合并冠心病及心绞痛患者的重要合并用药。因β受体阻滞剂可能使糖尿病患者发生低血糖，既往使用较谨慎，而UKPDS研究证实阿罗洛尔与卡托普利相比低血糖发生率无明显差异。临床试验发现其对于降低胰岛素敏感性及加重葡萄糖耐受不良无临床意义。对于大多数的糖尿病患者其心血管获益超出了对糖脂代谢轻微改变的弊端。
钙通道阻滞剂（Calcium channel blockers，CCB）
二氢吡啶类CCB为降压的主要药物，既往发现其对预后改善较差。SHEP研究中给予患者尼群地平可减少心血管事件和死亡的发生。但多数患者需合用ACEI或利尿剂后降压才达标。ALLHAT研究中氨氯地平组与利尿剂组相比非致死性心梗、致死性冠心病及全因死亡率无明显差异，但氨氯地平组心衰发生率更高。两项大型随机对照临床试验给予高血压合并糖尿病患者二氢吡啶类CCB或ACEI，结果显示CCB组心梗发生率高于ACEI组，全因死亡率无明显差异。另一项关于非二氢吡啶类CCB与β受体阻滞剂的研究发现二者心血管事件死亡率及全因死亡率无差异。CCB对糖尿病肾病的保护作用不及ACEI或ARB类药物。ACCOMPLISH研究指出氨氯地平较利尿剂更显著的减少心血管事件发生，ACEI与氨氯地平联合显现出更明显的优势。
结论
高血压合并2型糖尿病患者具有高心血管风险，临床试验研究认为此类患者理想降压目标为140/85 mmHg，首选ACEI或ARB类药物降压，血压未控制到150/90 mmHg应考虑加用其他药物，ARB与噻嗪类利尿剂联合是最合理方案，ACEI联合氨氯地平亦是可选方案。β受体阻滞剂能减少心血管事件发生，但应注意其对血脂及糖代谢的影响。在积极降压的同时应注意血脂（LDL＜70 mg/dl）及血糖（餐前血糖控制在70～130 mg/dl，糖化血红蛋白＜7% HbA1c）控制达标，另外应服用他汀类及阿司匹林以减少心血管风险。