编者按
2022年美国心脏协会（AHA）科学年会上，备受关注的降脂治疗试验PROMINENT研究结果公布，研究论文同步发表于《新英格兰医学杂志》（NEJM）。研究结果显示，Pemafibrate可降低2型糖尿病（T2DM）患者的甘油三酯（TG）水平，但未降低心血管事件的发生和死亡风险。本刊特邀中日友好医院孙艺红教授深入解读。
研究背景
尽管观察性研究证据表明高甘油三酯血症是心血管疾病的独立危险因素，且在他汀广泛使用前的研究证据表明降低甘油三脂药物有心血管获益。但是，在他汀基础上降低TG是否能降低心血管事件发生率仍不确定。降低残余风险是目前的热点话题，尤其对于T2DM患者。在接受他汀治疗的T2DM患者中至少1/3的患者有高甘油三酯血症。贝特类药物临床研究的后续亚组分析也提示，高TG或低HDL-c的糖尿病患者可能从降低TG中获益。PROMINENT评价了选择性的过氧化物酶体增殖物激活受体α调节剂(PPARα)-佩玛贝特在伴TG升高的T2DM患者的疗效。
研究方法
PROMINENT研究是一项多中心（24个国家）、双盲、随机、安慰剂对照、事件驱动的临床试验，共纳入10497例TG 200-499mg/dL、HDL-C≤40mg/dL的T2DM患者。
纳入标准：T2DM；中度高甘油三酯血症（TG 200-499mg/dL）；低HDL-C（≤40mg/dL）；高心血管风险（一级预防队列为无心血管疾病，男性年龄≥50岁或女性年龄≥55岁；二级预防队列为年龄≥18岁且已确诊的ASCVD患者）。所有患者均接受合格的中等或高强度他汀类药物治疗或其他降脂治疗(LDL≤70mg/dl)或他汀不耐受治疗(LDL≤100mg/dl)。所有受试者随机分为佩玛贝特或者安慰剂0.2mg，每日2次。
主要终点：首次发生的主要不良心血管事件，包括：心肌梗死、缺血性脑卒中、冠状动脉血运重建或心血管死亡。
次要终点：不包括选择性血运重建的主要终点、不包括任何血运重建的主要终点、心衰再入院和主要终点的组合、全因死亡和主要终点的组合、新发或者恶化的外周动脉事件。安全性终点：实验室报告的不良事件；肾脏不良事件；静脉血栓栓塞事件。探索性终点：非酒精性脂肪性肝病。
该研究因佩玛贝特治疗组获益不显著而提前结束（终止研究时累积终点事件数量已经超过预期）。
基线时，95.7%的患者接受他汀，80.1%的患者接受血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI）或者血管紧张素II受体抑制剂（ARB）药物治疗，9.3%的患者接受胰高血糖素样肽-1 (GLP-1)类似物的治疗，16.8%的患者接受钠-葡萄糖转运体2（SGLT2）抑制剂的治疗。
与安慰剂相比，佩玛贝特组TG降低26.2%，VLDL-C降低25.8%，残余胆固醇（Rem-C）降低25.6%，Apo CIII降低27.6%。Apo B升高4.8%，HDL-C升高5.1%，LDL-C升高12.3%，总胆固醇（TC）基本没有变化（如图1-3所示）。
图1 随访期间两组的TG、Rem-C的时间变化曲线
图2
图3
如图4所示，结果显示两组主要终点没有显著性差异（HR 1.03；95%CI：0.91~1.15；P=0.67)。所有次要终点事件、全因死亡均无显著差异。佩玛贝特组肾脏不良事件和静脉血栓栓塞发生率较安慰剂组高。值得注意的是肝脏不良事件和非酒精性脂肪性肝病发生率降低。
图4.随访期间两组主要、次要终点以及全因死亡的比较
点 评
PROMINENT研究给我们提出两个重要问题：降低甘油三脂是有效的治疗靶点吗？如何降低甘油三酯才能达到心血管获益？对于轻到中度高甘油三酯血症且LDL-C得到很好控制的T2DM患者，尽管佩玛贝特使甘油三酯、VLDL-C、残余胆固醇和ApoCIII下降20%~30%，但是并没有降低心血管事件发生率。
近期，以高甘油三酯血症为目标人群的两项鱼油制剂研究的结果也并不一致——STRENGTH研究为阴性结果，REDUCE-IT研究中高纯度EPA明显降低了心血管事件。但是REDUCE-IT研究的获益似乎不能用甘油三酯水平降低来解释。降低甘油三酯的临床获益需要通过促进富含甘油三酯的残粒脂蛋白的清除，而不是将其转换为LDL-C。如何有效降低富含甘油的残粒脂蛋白仍然需要继续探索。
专家简介
孙艺红
中日医院心脏科副主任，主任医师，博士生导师。
兼任中华医学会心血管病分会心力衰竭学组成员，中国医师协会心血管病分会血栓学组委员，中国医师协会检验分会心血管病专家委员会副主任委员，欧洲心脏病学学会委员（FESC）。国内外发表论著近100篇，SCI 20余篇。曾获教育部科技进步二等奖一项、中华医学奖二等和三等奖各一项。
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